20（S）-喜樹堿的不對稱全合成研究.pdf

1、復旦大學博士后研究工作報告內(nèi)容摘要20(S)一喜樹堿是Wall等人在1966年首次從植物喜樹中分離得到的一個五環(huán)生物堿。由于它能通過作用于拓撲異構(gòu)酶I(TopoI)來抑制DNA的復制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮顯著的廣譜抗腫瘤活性，因此一直是臨床上倍受青睞的抗癌藥物之一。但是目前20(S)一喜樹堿依靠天然提取而來源有限的問題不僅限制了其在臨床上的應用，亦是尋找開發(fā)新的20(S)一喜樹堿類抗癌藥物的瓶頸。三十多年來，國內(nèi)外化學家們圍繞著20閻一喜樹堿的合

2、成己經(jīng)先后開發(fā)了許多頗具特色的全合成路線，但是迄今為止，國際上至今仍未開發(fā)出一條真正具有工業(yè)化價值的20渴喜樹堿全合成路線。本文在詳細綜述20(S)一喜樹堿的不對稱全合成研究進展的基礎上，從其ABCDE五環(huán)稠合的分子骨架和C20位S手性中心的構(gòu)建方式出發(fā)，針對具有應用前景的Ciulfolini和Tagawa合成法，對關鍵合成砌塊的制備進行了深入的研究，取得了具有一定學術意義和經(jīng)濟價值的研究成果:1本文設計并開發(fā)出一條以鄰氨基苯甲醛為起始

3、原料，經(jīng)Friedlander縮合、Arbukov重排為關鍵技術共八步反應制備了Ciulfolini喳琳磷酸酷1的新合成路線，總收率高達30%，此方法反應條件溫和，操作簡單，適合大規(guī)模制備。2.通過(L)一脯氨酸手性誘導不對稱漠代內(nèi)酷化反應，首次制備得到閻一澳代內(nèi)E76化合物18，并通過X一單晶衍射分析法確定了它的絕對構(gòu)型，進而成功制備得到關鍵手性合成砌塊2的一個前體閻a輕基一a濱甲基丁酸乙醋27.3.在Tagawa合成路線的基礎上，優(yōu)

4、化了中間體2一乙氧基一4撥基一2一烯戊酸乙醋(5)，以及中氮茹衍生物6810的合成方法.4.首次設計并合成了一個全新的手性輔助劑一N間硝基苯磺酞一(R)一脯氨酸，并探討了利用它為立體控制單元誘導Tagawa類似底物11的不對稱乙基化反應，結(jié)果顯示出良好的非對映選擇性。5.另外還合成得到了20尚10輕基喜樹堿A環(huán)片斷的一個重要合成前體，即2硝基一5一甲氧基苯縮醛(20)0這些階段性的研究成果，為開展20閻一喜樹堿類抗癌藥物全合成的后續(xù)工作

5、奠定了可行性的基礎，進一步的全合成研究工作正在進行中。關鍵詞:20(S).喜樹堿，N間硝基苯磺酸一(R)一脯氨酸，F(xiàn)riedlander縮合，Arbukov重排，不對稱澳代內(nèi)醋化非對映選擇性乙基化反應，手性輔助劑。復旦大學博士后研究工作報告prolineasastereocontrollingunitwhichafordedamixtureofdiastereomeric(S)12band(R)12bisomerswith66%debe

6、terthantheresultofTagawasmethod.5.2Nitro5methoxyphenylacetal(20)hasalsobeenpreparedasaprecursoroftheAringbuildingblockof20(S)一10hydroxycamptothecin.Insummarygreatimprovementshavebeenachievedandprovidedrealizablecondition

7、sforthesubsequentreactionstepstowardstheindustrialtotalsynthesisof20(習CPTanditsanalogs.Thefurtherresearchisundergoing.Keywords:20(S)CamptothecinNmesonitrophenylsulfonyl(R)prolineFriedlandercondensationArbukovrearrangemen