咔啉及其類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一大類疾病，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號(hào)殺手。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對(duì)實(shí)體瘤療效較差、毒副作用較大、容易產(chǎn)生多藥耐藥等缺點(diǎn)。因此，研究開(kāi)發(fā)更為高效低毒的新型抗腫瘤藥物仍是新藥研究的熱點(diǎn)之一. 抗有絲分裂劑是一類有效的抗腫瘤藥物，而微管蛋白是抗有絲分裂藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)，近年來(lái)，徼管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)抑制劑（CSIs）由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單而備受關(guān)注.本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的CSIs的共同結(jié)構(gòu)特征，利

2、用理性藥物設(shè)計(jì)原理，結(jié)合該位點(diǎn)抑制劑中常出現(xiàn)的吲哚結(jié)構(gòu)單元，引入具有抗腫瘤活性的平面結(jié)構(gòu)咔啉和取代芳環(huán)分別作為兩個(gè)疏水平面；以微管蛋白抑制劑中常出現(xiàn)的磺酰胺、酰胺、甲?；茸鳛檫B接橋鏈，構(gòu)建了該位點(diǎn)抑制劑的基本骨架。根據(jù)這一設(shè)計(jì)思想，共合成了三類112個(gè)全新的咔啉類衍生物，并對(duì)其進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選。結(jié)果表明，三種母核對(duì)活性的影響為：γ-咔啉>β-咔啉>α-咔啉；連接橋鏈一般以磺酰胺和甲?；欣诳鼓[瘤活性的增強(qiáng).進(jìn)而選擇其中活性

3、較好的代表性化合物進(jìn)行了初步的抗腫瘤作用機(jī)制研究：微管蛋白聚合抑制試驗(yàn)表明，14個(gè)受試化合物均能抑制微管蛋白的聚合；DNA插入實(shí)驗(yàn)表明，大部分γ-咔啉類化合物（1-34、1-37、1-74、1-87、1-109）對(duì)DNA均無(wú)明顯作用，而在芳磺酰胺γ-咔啉類化合物1-34連接鏈的氮原子上引入乙基的化合物1-35，以及具有大平面結(jié)構(gòu)的苯并[1，2-i]γ-咔啉類衍生物（1-115）和3位有堿性基團(tuán)取代的β-咔啉類衍生物（1-161）均能通過(guò)

4、插入DNA雙螺旋堿基對(duì)置換出溴化乙錠（EB），使EB-DNA結(jié)合物的熒光明顯減弱；細(xì)胞周期影響實(shí)驗(yàn)表明，γ-咔啉類化合物1-34、1-74、1-87、1-109對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（A549）的G2/M期有明顯的阻滯作用。 同時(shí)，基于1，2，3，4-四氫咔唑-1-酮類化合物具廣泛的生物活性，尤其在抗腫瘤活性方面的作用，我們利用分子雜合原理，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造.通過(guò)Mannich反應(yīng)在母核的2位引入取代甲氨基，合成了17個(gè)四氫咔唑-

5、1-酮Mannich堿類化合物，以探討2位Mannich堿的種類以及N9位不同取代基對(duì)活性的影響。初步體外抗腫瘤活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在其2位引入二乙氨基甲基或4-甲基哌啶甲基，以及在N9位引入異戊烯基有利于活性的提高。代表化合物2-3的體外微管聚合抑制試驗(yàn)表明，該化合物也能抑制徼管蛋白的聚合。 本文還利用近年來(lái)發(fā)展較快的微波合成技術(shù)對(duì)Bischler吲哚合成法和Fischer吲哚合成法進(jìn)行了改進(jìn)，首次報(bào)道了微波促進(jìn)的2-取代吲