口服阿托伐他汀對高齡糖脂代謝紊亂患者膽汁酸譜的影響.pdf

1、背景與目的：
　　近年來中國糖脂代謝紊亂性疾病如脂肪肝、冠心病、糖尿病的發(fā)病率和死亡率逐年升高，而且隨著中國人口老齡化的加速，老年人成為糖脂代謝紊亂性疾病的高發(fā)人群，患病率、死亡率逐年增高，成為威脅老年人健康的第一類殺手。目前針對膽汁酸代謝變化的研究越來越多。既往研究認為測定血清總膽汁酸主要用于肝臟疾病的診斷,但是,近年來研究表明,許多疾病如脂肪肝、冠心病、高血壓、糖尿病等個體膽汁酸都發(fā)生變化。國內(nèi)外對糖脂代謝紊亂導致膽汁酸水平變

2、化的研究已經(jīng)進行的如火如荼，但大都對動物實驗的研究較多，且國內(nèi)外這一方面研究多為總膽汁酸水平的變化，對人體膽汁酸成份的研究較少。且少有研究報道超過80歲高齡老年患者血清膽汁酸譜的變化。
　　本研究通過測定疾病組與健康組比較、疾病組服用阿托伐他汀前、后等比較老年人生化指標及膽汁酸譜變化，明確膽汁酸改變與脂肪肝、糖尿病、冠心病等的可能關系及阿托伐他汀對膽汁酸的影響。而他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A（Hydroxymethyl coenz

3、yme two A，HMG-COA）還原酶的選擇性抑制劑，是臨床作為治療高血脂的首選藥物。阿托伐他汀致膽汁淤積型肝損傷的機制可能是通過抑制膽鹽和膽汁酸排泄相關轉運蛋白的活性所致。而臨床運用阿托伐他汀可以引起膽汁酸淤積，從而改變體內(nèi)膽汁酸代謝。由此得出血清膽汁酸譜或許可以作為老年糖脂代謝紊亂性疾病的一干預靶點和預測指標，為老年糖脂代謝紊亂性疾病治療積累更多的臨床依據(jù)，從而有利于患者的臨床診治，改善老年患者預后及生活質(zhì)量。
　　方法：

4、
　　本課題通過篩選2016年8月—2017年1月期間就診于大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院及大連解放軍210醫(yī)院老干部病房以及大連各干休所的年齡80-95歲的老年人，根據(jù)納入及排除標準，符合標準的老年患者共有50例。根據(jù)1999年WHO糖尿病的診斷標準、中華醫(yī)學會肝臟病學分會2015年脂肪肝的臨床診斷標準及內(nèi)科學第六版冠心病的診斷標準：既往有心肌梗死病史或冠脈造影明確有冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成（狹窄≥50%）為診斷標準，將符合納入標準的

5、分為健康對照組（10例）、脂肪肝組（13例））和糖尿病組（15例））、冠心病組（12例），所選患者均口服阿托伐他汀鈣片20mg，1/晚，21天。
　　所有研究對象均測定用藥前后大生化、血清病原學等化驗。采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（High performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，HP LC-MS/MS）定量檢測各組患者空腹血清13種膽汁酸的成分含量。

6、r>　　13種膽汁酸分別為：膽酸(Cholic acid，CA)、石膽酸(Lithocholic acid，LCA)、脫氧膽酸(Deoxycholate，DCA)、鵝脫氧膽酸(Chenodeoxycholate，CDCA)、熊脫氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)、甘氨膽酸(Glycocholic acid hydrate，GCA)、甘氨鵝脫氧膽酸（Gan Hong deoxycholate，GCDCA）)、甘氨

7、脫氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，GDCA)、?；鞘懰?Taurolithocholate，TLCA)、?；蛆Z脫氧膽酸(Taurochenodeoxycholate，TCDCA)、牛磺脫氧膽酸(Taurodeoxycholate hydrate，TDCA)、?；切苊撗跄懰?Tauroursodeoxycholate，TUDCA)、?；悄懰?Taurocholic acid hydrate，TCA)。
　　所有實

8、驗數(shù)據(jù)均錄入SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析處理，采用Shapiro-wilk進行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗。對于正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗或方差分析（one-way ANOVA)進行統(tǒng)計，對于不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney Test檢驗，分類資料采用X2檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學差異，P＜0.01表示有顯著性差異。相關性分

9、析采用Spearman非參數(shù)相關性分析。
　　結果:
　　1.脂肪肝組用藥前與對照組相比，血清GCA、GDCA、GCDCA、TCA、TCDCA、TLCA水平均顯著升高（P＜0.05）；脂肪肝用藥后與用藥前比較，血清CA、CDCA、UDCA升高，GCA、GCDCA、TCA下降（P＜0.05）。
　　2.糖尿病組用藥前與對照組相比，血清CA、UDCA顯著升高（P＜0.01），GDCA、GCDCA、TCA、TCDCA、TLC

10、A水平升高（P＜0.05）；LCA、TUDCA水平下降（P＜0.05）；糖尿病組用藥后與用藥前比較：血清CA、CDCA、UDCA、LCA水平升高（P＜0.05），其中CA、CDCA顯著變化（P＜0.01）。
　　3.冠心病組用藥前與對照組比較，血清CA、CDCA、DCA、LCA、TCA水平均顯著升高（P＜0.01）；TLCA水平下降（P＜0.05）；冠心病組用藥后與用藥前比較：UDCA、TDCA、TUDCA、TLDCA水平升高，其

11、中TUDCA、TLDCA顯著變化（P＜0.01）；LCA、TCA水平均顯著下降（P＜0.01）。
　　4.脂肪肝組用藥前與對照組比較，血清結合型膽汁酸水平顯著升高（P＜0.01），而用藥后游離型膽汁酸顯著升高（P＜0.01），結合型膽汁酸顯著降低（P＜0.01）；糖尿病組用藥前與對照組比較，結合型膽汁酸升高（P＜0.05）；用藥后較用藥前游離型膽汁酸升高（P＜0.01），而結合型膽汁酸降低（P＜0.05）；冠心病組用藥前與對照組比

12、較游離膽汁酸升高（P＜0.05），用藥后與用藥前比較未見統(tǒng)計學意義。
　　5.脂肪肝組用藥前與對照組相比較，CA/CDCA顯著下降（P＜0.01），GCA/TCA降低（P＜0.05）；脂肪肝組用藥后與用藥前比較，GCA/TCA顯著升高（P＜0.01），CA/CDCA升高（P＜0.05）；
　　6.疾病組用藥前后生化指標與膽汁酸水平行相關性分析，提示用藥前CA（r=0.376，P=0.040)、GCA（r=0.476，P=0.

13、021)與LDL水平呈正相關。分析用藥前TBA與血清膽堿酯酶呈負相關(r=-0.653，P=0.019），而血清GCA（r=-0.391，P=0.035）和TCA（r=-0.327，P=0.028）水平與血清膽堿酯酶水平呈負相關。用藥后血清亞類膽汁酸水平與生化指標等均無相關性。
　　結論:
　　1.脂肪肝、糖尿病、冠心病等疾病的血清總膽汁酸水平均發(fā)生變化，而且血清膽汁酸譜也發(fā)生了改變，阿托伐他汀鈣不影響患者血清總膽汁酸水平變