蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架柔性對(duì)接研究.pdf

1、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)接是指在兩個(gè)蛋白質(zhì)分子之間試圖找到最好匹配，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過(guò)程中通常會(huì)發(fā)生骨架構(gòu)象變化，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架柔性對(duì)接就是設(shè)計(jì)相應(yīng)的對(duì)接算法和協(xié)議來(lái)模擬蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過(guò)程中的骨架構(gòu)象變化，其重要意義在于高效可靠的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)接不僅是實(shí)驗(yàn)測(cè)定蛋白質(zhì)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的有益補(bǔ)充，更為重要的是，它能在分子層面解釋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中許多復(fù)雜的生命現(xiàn)象，是疾病診斷和新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)的有效途徑和重要工具。本文研究蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架

2、柔性對(duì)接中的兩個(gè)難點(diǎn)問(wèn)題，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過(guò)程中有可能發(fā)生骨架構(gòu)象變化的柔性區(qū)域的預(yù)測(cè)，以及建立在柔性區(qū)域上的對(duì)接方法和對(duì)接計(jì)算協(xié)議。
　　 本文首先提出了一個(gè)通用的計(jì)算方法來(lái)自動(dòng)識(shí)別蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過(guò)程中的引起局部骨架構(gòu)象變化的柔性環(huán)，以及引發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域發(fā)生位置變化的柔性鉸鏈。其次，在所識(shí)別的柔性區(qū)域的基礎(chǔ)上，根據(jù)柔性區(qū)域的屬性，本文設(shè)計(jì)了兩項(xiàng)對(duì)接計(jì)算實(shí)驗(yàn)，即柔性環(huán)能量最小化對(duì)接，和基于結(jié)構(gòu)域裝配的對(duì)接計(jì)算協(xié)議

3、，評(píng)估了柔性區(qū)域識(shí)別精度的性能和不同計(jì)算協(xié)議上對(duì)接計(jì)算模型質(zhì)量的性能。
　　 柔性環(huán)能量最小化對(duì)接針對(duì)一著名測(cè)試集進(jìn)行了評(píng)測(cè)，本文對(duì)接計(jì)算結(jié)果及比較說(shuō)明了，不論在選擇模型的能量地形顯現(xiàn)上，還是對(duì)接計(jì)算所產(chǎn)生模型的總體質(zhì)量上，本文在自動(dòng)識(shí)別柔性環(huán)上就環(huán)能量最小化對(duì)接協(xié)議所取得的對(duì)接計(jì)算結(jié)果，在許多算例上，都要好于參考對(duì)象不提供柔性骨架肽鏈片段而僅僅實(shí)行骨架能量最小化對(duì)接協(xié)議所取得的結(jié)果。對(duì)于該測(cè)試集上的每一個(gè)算例，本文對(duì)接計(jì)算結(jié)果

4、集上令人滿意的模型數(shù)幾乎是其它對(duì)接程序所得結(jié)果的雙倍，這些結(jié)果充分論證了，無(wú)論能量地形的顯現(xiàn)與否，還是所生成的對(duì)接計(jì)算結(jié)果集的質(zhì)量，本文在該測(cè)試集上的計(jì)算預(yù)測(cè)是可接受的，且在總體上是優(yōu)于參考對(duì)象的。
　　 基于結(jié)構(gòu)域裝配的對(duì)接計(jì)算協(xié)議針對(duì)一個(gè)包含四個(gè)算例的測(cè)試集進(jìn)行了評(píng)測(cè)，這四個(gè)算例都是國(guó)際公認(rèn)的評(píng)測(cè)案例中的困難算例。在這四個(gè)對(duì)接計(jì)算實(shí)例上，在低分辨率階段使用本文的基于結(jié)構(gòu)域裝配對(duì)接計(jì)算協(xié)議，以及在高分辨率階段使用環(huán)能量最小化對(duì)

5、接計(jì)算協(xié)議同樣也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。其中，有一個(gè)算例在兩種選擇方法上都獲得了能量地形；另外兩個(gè)算例的對(duì)接計(jì)算結(jié)果集中的最優(yōu)模型都達(dá)到了可接受精度模型的條件；而這四個(gè)中對(duì)接計(jì)算最困難的一個(gè)算例的對(duì)接計(jì)算結(jié)果集中最優(yōu)模型的Fnat指標(biāo)滿足可接受精度模型的條件，而指標(biāo)Lrmsd和Irmsd則接近于可接受精度模型的條件。
　　 本文所有對(duì)接計(jì)算結(jié)果證明了，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過(guò)程中，本文自動(dòng)識(shí)別的骨架柔性區(qū)域能夠顯著改善對(duì)接計(jì)算所得