Neurexin參與果蠅睡眠調(diào)控的細胞分子機制研究.pdf

1、睡眠是一種至關重要并且進化上非常保守的行為狀態(tài)，然而人們對這一生物學現(xiàn)象仍然知之甚少。睡眠障礙普遍存在于神經(jīng)精神疾病兒童孤獨癥患者中，但是其產(chǎn)生的原因一直并不清楚。臨床遺傳關聯(lián)分析研究表明neurexin基因的突變與神經(jīng)精神疾病兒童孤獨癥的發(fā)生密切相關。Neurexin是一種突觸粘附分子，主要參與突觸的形成和突觸的神經(jīng)傳遞過程。雖然有研究從突觸可塑性的角度報道了neurexin在睡眠調(diào)控中的一些作用，但是neurexin如何通過介導突觸

2、的神經(jīng)傳遞而參與睡眠調(diào)控的神經(jīng)細胞分子機制仍值得深入探究。
　　在本研究中，我們以果蠅為模型，并綜合利用遺傳學、生物化學、分子生物學、行為學、影像學等方法研究了neurexin參與睡眠調(diào)控的神經(jīng)細胞分子機制。首先，我們發(fā)現(xiàn)neurexin功能的缺失會導致果蠅夜間睡眠的總量和質(zhì)量的大大下降，而且neurexin突變體果蠅中睡醒穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制出現(xiàn)了嚴重的異常。隨后，我們確定了neurexin在果蠅蘑菇體α/β神經(jīng)元的表達對夜間睡眠非常重

3、要，而且進一步闡明蘑菇體α/βs表層神經(jīng)元表達的neurexin參與果蠅整個夜間睡眠的調(diào)控，而α/βc核心層神經(jīng)元表達的neurexin僅參與促進果蠅夜間ZT14-ZT21時期的睡眠。為了排除neurexin基因突變造成潛在的發(fā)育缺陷對睡眠的影響，我們在果蠅成蟲時期敲減neurexin蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)果蠅夜間睡眠同樣發(fā)生了嚴重的缺陷。在此基礎上，我們揭示了neurexin突變體果蠅的睡眠缺陷是由于其蘑菇體α/β神經(jīng)元的信號輸出異常所導致

4、的，并且闡明了neurexin可以通過功能性耦聯(lián)Cac鈣離子通道調(diào)控突觸的神經(jīng)傳遞。最后，我們鑒定出蘑菇體α/βs表層神經(jīng)元通過乙酰膽堿信號途徑與sNPF信號途徑促進果蠅的夜間睡眠;而蘑菇體α/βc核心層神經(jīng)元通過sNPF信號途徑促進果蠅夜間ZT14-ZT21時期的睡眠。
　　這項研究不僅揭示了neurexin通過功能性耦聯(lián)Cac鈣離子通道介導蘑菇體α/β神經(jīng)元的突觸傳遞而參與睡眠調(diào)控的分子機制，而且闡明了蘑菇體α/β柄葉不同亞類