輔酶Q類化合物的合成研究.pdf

1、輔酶Q類化合物是一類具有極高藥用價(jià)值的藥物，尤其是輔酶Q10，可用于心腦血管疾病的治療和提高人體免疫水平，己在醫(yī)藥和保健品等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)輔酶Q10的年需求量約30噸，其原料藥價(jià)格目前己升至2100萬(wàn)/噸左右，具有較大的經(jīng)濟(jì)效益。目前全球90％的輔酶Q10產(chǎn)品來(lái)自日本的日清制粉和協(xié)和發(fā)酵公司。國(guó)內(nèi)至今尚無(wú)成熟的工業(yè)化合成路線，為打破國(guó)外對(duì)輔酶Q10的技術(shù)壟斷和市場(chǎng)壟斷，開發(fā)出具有工業(yè)價(jià)值的合成路線具有重要的意義。

2、本文首先對(duì)輔酶Q類化合物進(jìn)行了反合成分析，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了母環(huán)、側(cè)鏈及其連接的合成路線，在實(shí)現(xiàn)合成路線時(shí)，考察了工藝和反應(yīng)條件的影響，并對(duì)具有理論研究興趣的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討。 本文在母環(huán)的合成工作中，試驗(yàn)了以甲基和THP基作為酚羥基的保護(hù)基。2,3,4,5-四甲氧基甲苯通過(guò)3條路線獲得：(1)輔酶Q0經(jīng)催化氫化和甲醚化反應(yīng)制得，收率91.0％，含量99.5％；(2)對(duì)甲酚經(jīng)溴代、甲氧基化和甲醚化反應(yīng)制得，收率65.5％，含量

3、88.1％；(3)3,4,5-三甲氧基甲苯經(jīng)溴代和甲氧基化反應(yīng)制得，收率82.9％，含量85.0％。本文首次以THP作為酚羥基的保護(hù)基，以輔酶Q0為原料，經(jīng)還原和THP醚化反應(yīng)合成出5-甲基-2,3-二甲氧基-1，4-對(duì)苯二酚雙THP醚，產(chǎn)率63.5％；6-溴-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-對(duì)苯二酚雙THP醚以輔酶Q0為原料，經(jīng)溴化、還原和THP醚化反應(yīng)制得，產(chǎn)率32.8％。 在側(cè)鏈的合成研究中，本文首先從4-氯-3-甲基

4、-2-丁烯-1-醇乙酸酯(E/Z=4：1)開始，以40.4％的收率合成出C5合成子(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯，以51.2％的收率合成出C5合成子(E)-4-砜基-3-甲基-2-丁烯-1-THP醚，中間體通過(guò)精餾或結(jié)晶的方法獲得高純度的反式異構(gòu)體。以乙酸香葉酯為原料，使用SeO2：t-BuOOH=1：4的串聯(lián)氧化體系，以30.4％的收率合成出C10合成子(2E,6E)-2，6-二甲基-8-乙酰氧基-辛二烯-1-醇，反

5、式異構(gòu)體含量大于98％，可用于后續(xù)反應(yīng)。利用C10合成子，以10.7％的總收率立體選擇性的合成出香葉基香葉醇。癸異戊二烯醇可通過(guò)3條路線獲得：(1)以茄尼醇為起始原料，經(jīng)溴化、縮合、脫羧、Normant反應(yīng)和烯丙基重排反應(yīng)合成出癸異戊二烯基溴，收率55.3％，產(chǎn)物為E/Z=4：1的立體異構(gòu)體的混合物；(2)以茄尼醇為原料，經(jīng)溴化、苯磺?；?、與C5合成子偶聯(lián)和脫砜反應(yīng)，以37.8％的收率立體選擇性地獲得癸異戊二烯醇；(3)以4-氯-3-甲

6、基-2-丁烯-1-醇乙酸酯(E/Z=4：1)為原料，經(jīng)苯磺?；?、水解、THP醚化、與茄尼基溴偶聯(lián)、脫砜和脫THP醚反應(yīng)合成出癸異戊二烯基醇，偶聯(lián)產(chǎn)物以40.3％的收率獲得。 本文研究了通過(guò)直接烷基化法和側(cè)鏈延長(zhǎng)法進(jìn)行母環(huán)與側(cè)鏈的連接。本文以3種直接烷基化方法合成出輔酶Q類化合物：(1)將茄尼醇和癸異戊二烯醇制為相應(yīng)的錫烷衍生物，與輔酶Q0偶聯(lián)，合成出輔酶Q9和輔酶Q10，反應(yīng)具有優(yōu)秀的立體選擇性，收率分別為17.7％和14.9％

7、；(2)異構(gòu)化的癸異戊二烯醇與輔酶Q0的還原態(tài)發(fā)生Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，合成出輔酶Q10，收率30.5％，E/Z=95：5；(3)以2,3,4,5-四甲氧基甲苯為起始原料，溴化后制備為Grignard試劑，與香葉基溴、香葉基香葉基溴和茄尼基溴發(fā)生Cross-Coupling反應(yīng)完成側(cè)鏈與母環(huán)的連接，最后經(jīng)氧化反應(yīng)合成出輔酶Q2、輔酶Q4和輔酶Q9，反應(yīng)具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和立體選擇性，偶聯(lián)反應(yīng)收率在80～85％間，但氧

8、化反應(yīng)收率較低，在40％左右，選擇新的氧化劑或更換保護(hù)基是改進(jìn)的方向。 在側(cè)鏈延長(zhǎng)法中，本文首先通過(guò)2種方法合成出中間體6-(3-甲基-4-苯磺?；?2-丁烯基)-2,3,4,5-四甲氧基甲苯：(1)通過(guò)Friediel-Crafts烷基化反應(yīng)合成，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，本文使用三氟化硼乙醚時(shí)，收率60.5％，E/Z=6：1，使用溴化鋅時(shí)，收率32.5％，E/Z=10：1，本文通過(guò)結(jié)晶提高反式異構(gòu)體的含量；(2)通過(guò)Cros

9、s-Coupling反應(yīng)合成，收率35.0％，具有良好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。6-(3-甲基-4-苯磺?；?2-丁烯基)-2,3,4,5-四甲氧基甲苯繼而與香葉基溴和茄尼基溴分別以82.7％和78.5％的收率偶聯(lián)。本文使用鋰-萘作為脫砜試劑時(shí)，取得了較為滿意的效果，反應(yīng)收率為65.0％，雙鍵遷移產(chǎn)物占30％。 本文研究了脫砜反應(yīng)的機(jī)理，認(rèn)為脫砜涉及一個(gè)自由基態(tài)的共振過(guò)程，由機(jī)理解釋了雙鍵遷移情況不可能完全避免，但其分布應(yīng)當(dāng)與底