鹽酸坦洛新合成工藝研究.pdf

1、前列腺增生又叫前列腺肥大，又稱良性前列腺增生癥，多發(fā)于老年男性。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：前列腺肥大與內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，是前列腺內(nèi)層尿道腺和尿道下腺上皮細(xì)胞及基質(zhì)增生，腺泡囊性擴(kuò)張，結(jié)締組織及平滑肌節(jié)樣增生所致。
　　 前列腺肥大(BPH)為老年人常見(jiàn)疾病，一般開(kāi)始于30歲，50歲以上的男性中大約50％、80歲以上大約90％患有前列腺增生。前列腺增生和生活方式有關(guān)，西方國(guó)家老年男子前列腺增生幾率高于東方國(guó)家；在中國(guó)，城市人口的前列腺增生患病率

2、遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于農(nóng)村。
　　 鹽酸坦羅新--新型抗前列腺增生藥，α-腎上腺素受體阻滯劑，主要用于治療前列腺增生所致的排尿障礙。
　　 本課題旨在研究一個(gè)適合工業(yè)化的鹽酸坦洛新制備路線和工藝。
　　 1.本論文對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行了詳細(xì)的研究，在小試工藝考察的基礎(chǔ)上，綜合考慮了工業(yè)化的基本要求，設(shè)計(jì)了鹽酸坦洛新合成路線。該路線以4-甲氧基苯基丙酮為起始原料，經(jīng)氯磺化、胺化、加氫還原、成鹽、氫化脫芐、游離得中間體一；中間體一與中間

3、體二(溴醚)進(jìn)行縮合、成鹽，得到鹽酸坦洛新。
　　 該路線原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件要求低，避免了其它路線存在的原料不易得到、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)選擇性差等缺點(diǎn)。
　　 2.本文對(duì)設(shè)計(jì)的合成路線進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究。對(duì)試劑的選擇、溶劑的選擇、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料配比、后處理方法等進(jìn)行了詳細(xì)的考察。具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便、原料易得等適合工業(yè)化的特點(diǎn)。
　　 特別是用以工業(yè)生產(chǎn)的R-(+)-a-苯乙胺為原料，經(jīng)過(guò)光

4、學(xué)誘導(dǎo)催化氫化和氫解兩步，得到光學(xué)活性中間體R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，光學(xué)純度>99.0％，解決了鹽酸坦洛新制備的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。
　　 本方法以4-甲氧基苯基丙酮為原料，經(jīng)過(guò)氯磺化、胺化、加氫、成鹽、氫化脫芐、游離六步反應(yīng)得中間體一；中間體一與中間體二(溴醚)進(jìn)行縮合、成鹽，共8步反應(yīng)得到鹽酸坦洛新，總收率10.83％。
　　 3.將利用本方法合成的鹽酸坦洛新和從中國(guó)藥品生物制品檢定所購(gòu)買的對(duì)

5、照品(100688-200401)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，分別進(jìn)行了：紫外吸收光譜(UV)、紅外吸收光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、氫核磁共振譜(1H-NMR)、13℃-NMR共振譜(13C-NMR)、NOESY譜、高分辨質(zhì)譜(MS)、X-射線衍射譜、熱分析(TG-DSC)。證明合成的樣品與中檢所對(duì)照品結(jié)構(gòu)一致、晶型相同，并且為R構(gòu)型。
　　 4.文中還采用CHIRAICEL OJ-H柱(正相柱)用HPLC對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行了分離、檢測(cè)，并