eIF4E在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞自我更新中的功能及機(jī)制研究.pdf

1、腦腫瘤的發(fā)病率約占所有腫瘤疾病的2％。在過去的四十多年里,腦腫瘤的治療方法沒有顯著改進(jìn),仍是一種棘手的腫瘤疾病。腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤,約占腦腫瘤的40-60％,且惡性程度高,常造成神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙,甚至威脅患者的生命。其中惡性程度最高的多形性惡性膠質(zhì)瘤具有很強(qiáng)的抗拒放化療能力,患者平均生存期非常短。近年來的研究表明,膠質(zhì)瘤中存在著具有干細(xì)胞樣自我更新特性的細(xì)胞亞群即膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞,它們是引發(fā)腫瘤并維持腦腫瘤生長的細(xì)

2、胞來源,也是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源。它們還與腫瘤的血管形成、抗化療、抗放療機(jī)制有密切關(guān)系,是今后膠質(zhì)瘤治療的主要靶向目標(biāo)。膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞具有神經(jīng)干細(xì)胞樣的特性,如表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞表面標(biāo)記分子,在體外相同的培養(yǎng)條件下均能形成神經(jīng)球樣結(jié)構(gòu),具有自我更新和分化為相應(yīng)成熟細(xì)胞的能力。膠質(zhì)瘤生長失控往往與調(diào)節(jié)正常神經(jīng)干細(xì)胞自我更新的基因異常有關(guān)。因此針對神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞自我更新調(diào)控的差異進(jìn)行研究,可以為膠質(zhì)瘤的治療提供新的分子靶點(diǎn)。
　

3、　轉(zhuǎn)錄因子Sox2是Sox基因家族的成員,維持胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的自我更新和多能性,誘導(dǎo)形成多潛能干細(xì)胞的四個因子之一,參與調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的自我更新。我們的研究表明,在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中,Sox2的表達(dá)存在明顯差異,并證實(shí)Sox2可調(diào)控膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的自我更新。并且發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中對Sox2的調(diào)控存在差異,從而導(dǎo)致調(diào)控自我更新的不同。在一些膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中,Sox2的表達(dá)上調(diào)是發(fā)生在翻譯水平上的,與

4、神經(jīng)干細(xì)胞存在明顯差異。
　　通過對膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中翻譯調(diào)控Sox2的機(jī)制進(jìn)行研究,我們發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4E參與調(diào)控Sox2。真核細(xì)胞中eIF4E含量較其他翻譯起始因子少,是調(diào)控帽子結(jié)構(gòu)依賴的蛋白合成的限速步驟。高活性的eIF4E往往選擇性地增強(qiáng)癌蛋白的表達(dá)。eIF4E在正常情況下低水平表達(dá),在多種惡性腫瘤(腦腫瘤、頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等)組織中eIF4E過度表達(dá),并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。我們的

5、研究表明,在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中,eIF4E的活性與其惡性程度呈正相關(guān),并且在翻譯水平上調(diào)Sox2的細(xì)胞中活性最高。在膠質(zhì)瘤組織中也存在著Sox2和eIF4E表達(dá)的正相關(guān)。在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中eIF4E活性的變化可引起Sox2表達(dá)的改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),eIF4E通過Sox25'UTR區(qū)調(diào)控與其mRNA的結(jié)合,從而調(diào)控其翻譯起始。在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中分別過表達(dá)eIF4E或是eIF4E siRNA。過表達(dá)eIF4E可以增加膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的神經(jīng)球形

6、成,球的體積和軟瓊克隆球形成。過表達(dá)eIF4E siRNA則可下調(diào)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的神經(jīng)球形成,球的體積和軟瓊克隆球形成,并且過表達(dá)Sox2可部分回復(fù)eIF4E siRNA的作用。即表明eIF4E可通過Sox2調(diào)控膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的自我更新。eIF4E作為Ras通路和Akt通路共同的結(jié)點(diǎn),針對eIF4E的活性進(jìn)行治療,可能成為更為有效地治療腦腫瘤的方法。我們用抑制eIF4E的藥物作用膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞,可抑制其自我更新和致瘤性。因此靶向eIF4