妊娠期甲狀腺

1、妊娠期甲狀腺疾病的診斷與治療,,* 妊娠期甲狀腺疾病是僅次于妊娠期糖尿病的第二大妊娠期內(nèi)分泌疾病，是近10年來內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的研究熱點。* 母親與胎兒的甲狀腺功能有著密切的聯(lián)系，甲狀腺疾病可導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)果，并可能對后代產(chǎn)生影響。,概 述,概 述,*荷蘭學(xué)者：發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素合成障礙和無甲狀腺的新生兒臍帶血中存在甲狀腺素，從而推翻了母體甲狀腺素不能通過胎盤的傳統(tǒng)觀點。,概 述,* 西班牙學(xué)者：系統(tǒng)證實了妊娠1—20周母體甲狀腺

2、素在胎兒腦發(fā)育期的重要作用。 美國甲狀腺學(xué)會（ATA）2011年頒布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會2012年 頒布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷指南》,妊娠期甲狀腺疾病的診治，是產(chǎn)科醫(yī)師面臨的重要課題。,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,1、妊娠是甲狀腺的一種應(yīng)激狀態(tài)，對碘需求量增加 妊娠期甲狀腺血運(yùn)豐富，濾泡增生，甲狀腺代償性增生，體積增加30%--40% 腎

3、排碘增多，胎兒對碘需求量增加---碘饑餓,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,WHO推薦孕期和哺乳期碘攝入量250ug/d母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4—6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。正常孕婦通過下丘腦—垂體—甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌，以滿足妊娠的需要,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,2、妊娠對甲狀腺功能的影響 1）HCG與TSH（促甲狀腺素）有相同的α亞單位

4、，HCG刺激甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺素，并反饋抑制TSH的產(chǎn)生，血清TSH水平降到20%--30%，較非妊娠婦女低0.4mlU/L。,HCG每增高10000lU/L，TSH降低0.1 mlU/L,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,2）胎盤分泌大量雌激素，刺激肝臟合成球蛋白，致血清甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）明顯升高，TT4明顯升高 3）FT4妊娠早期輕度升高，妊娠中晚期輕度下降 4）妊娠期肌體免疫狀態(tài)改變 甲狀腺過氧化物酶抗體（

5、TPO--Ab）陽性率隨妊娠進(jìn)展呈下降趨勢,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,*妊娠早期 HCG上升 TSH下降 TT4增加，達(dá)非妊娠期的1.5-2倍 FT4輕微增加 TBG上升，達(dá)非妊娠期的1.5-2倍*妊娠中晚期 HCG逐漸下降 TSH逐漸上升 TT4上升保持平穩(wěn) FT4輕微下降

6、 TBG緩慢上升,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,* TT3/TT4 均增加* FT3/FT4 先輕微上升再輕微下降,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,*妊娠期TT4不能*真正反映甲狀腺功能妊娠期TSH值低于非妊娠期的30%--40%,一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,以非妊娠期甲狀腺功能的評估標(biāo)準(zhǔn)評估妊娠期甲狀腺功能是不恰當(dāng)?shù)模?一、妊娠期甲狀腺功能的生理變化,* 妊娠期甲狀腺激素代謝的改變帶來血清甲狀腺指

7、標(biāo)參考值的變化，需建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍（簡稱妊娠期參考值）,* 診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值（推薦級別A）,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會2012年頒布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》,表1 中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考值（2.5 th-97.5 th）,注：*數(shù)據(jù)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范建霞課題組提供,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌

8、學(xué)會、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會2012年頒布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》,注：*數(shù)據(jù)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范建霞課題組提供,表2 中國妊娠婦女FT4參考值的5th和10th切點值（pmol/L）,二、胎兒甲狀腺的發(fā)育及影響因素,1、自妊娠17天由胚胎前腸憩室形成并發(fā)育2、妊娠自12周以后，胎兒甲狀腺開始有功能3、妊娠18—20周，胎兒的下丘腦—甲狀腺軸 形成，至36周達(dá)成人水平,妊娠20周前胎兒甲狀腺功能有

9、賴于母體,二、胎兒甲狀腺的發(fā)育及影響因素,1、孕12周前，胎兒甲狀腺素完全來源于母體2、孕12—20周，胎兒甲狀腺素主要來源于母體3、孕21—40周，胎兒甲狀腺素主要來源于胎兒,二、胎兒甲狀腺功能的其他影響因素,1、碘劑 碘缺乏孕婦的胎兒可發(fā)生先天性甲減2、131碘 妊娠期采用131治療將導(dǎo)致胎兒永久性甲減3、甲狀腺自身抗體 抗甲狀腺抗體及抗甲狀腺藥物均可 通過胎盤影響胎兒的甲狀腺功能,妊娠合并甲狀腺功能

10、減退癥,1、子癇前期發(fā)生率增高2、流產(chǎn)、早產(chǎn)率高3、貧血、心衰發(fā)生率增高4、胎盤早剝發(fā)生率增高5、胎兒生長受限，低體重兒發(fā)生率增高、死胎、圍產(chǎn)期死亡率增高6、胎兒腦發(fā)育受損，大腦皮質(zhì)分化和發(fā)育不良，表現(xiàn)為神經(jīng)、精神發(fā)育障礙、智力低下，身材矮小,一、妊娠期甲減對母兒的影響,二、妊娠期甲減原因及患病率,* 美國： 0.3%—0.5%* 我國： 1%* 臨床型甲減： 0.2%—0.3%* 亞臨床型甲減：2%—3%* 低

11、T4血癥： 1%—1.5%,二、妊娠期甲減原因及患病率,原因： 缺碘、慢性自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺手術(shù)、131碘治療,三、妊娠期甲減的診斷,（一）臨床甲減1、臨床表現(xiàn)—隱匿 浮腫、便秘、怕冷、乏力、記憶力減退、食欲不佳2、檢查：部分患者有甲狀腺腫大3、血清學(xué)指標(biāo)： TSH>妊娠期參考值上限且FT410mlU/L，不論有無FT4降低，均可診斷為臨床甲減,三、妊娠期甲減的診斷,（二）亞臨床甲減血清學(xué)

12、指標(biāo)：TSH>妊娠期參考值上限而FT4在妊娠期參考值范圍,三、妊娠期甲減的診斷,（三）低甲狀腺素血癥（低T4血癥）血清學(xué)指標(biāo)：TSH在妊娠期參考值上限而FT4低于妊娠期參考值范圍的第5或者10百分位數(shù),三、妊娠期甲減的診斷,（四）甲狀腺自身抗體陽性（TPOAb）血清學(xué)指標(biāo)：TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限，甲狀腺功能正常（不伴有TSH升高和FT4降低）,四、妊娠期甲減的治療,（一）治療原則：根據(jù)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系而

13、決定是否治療,1、臨床甲減：損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育、增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險，必須予以治療。推薦級別A,四、妊娠期甲減的治療,2、亞臨床甲減：增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害風(fēng)險。亞臨床甲減+TPOAb陽性，給予治療。（推薦級別B）亞臨床甲減+TPOAb陰性，可以不予治療（推薦級別1）,四、妊娠期甲減的治療,3、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）：增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不

14、常規(guī)推薦治療。（推薦級別C）,四、妊娠期甲減的治療,4、甲狀腺自身抗體陽性（TPOAb）：增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，但是干預(yù)治療的隨機(jī)對照試驗研究甚少，所以不推薦也不反對給予治療（推薦級別1）。要求監(jiān)測甲狀腺功能：每4—6周檢測一次，26—32周至少檢測一次，如果發(fā)現(xiàn)TSH超過妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予治療（推薦等級B）,四、妊娠期甲減的治療,（二）治療目標(biāo)妊娠早期TSH 0.1—2.5mlU/L妊娠中期TSH 0

15、.2—3.0mlU/L妊娠晚期TSH 0.3—3.0mlU/L,四、妊娠期甲減的治療,（三）治療藥物和劑量 首選左旋甲狀腺素---L-T4，清晨空腹頓服 不建議使用三碘甲狀腺原氨酸（T3）和干甲狀腺片治療 妊娠臨床甲減L-T4完全替代劑量：2.0-2.4ug/（kg.d） 非妊娠臨床甲減L-T4完全替代劑量：1.6-1.8ug/（kg.d）,四、妊娠期甲減的治療,L-T4起始劑量：50—100ug/d

16、根 據(jù) TSH升高程度選擇起始劑量TSH8.0 mlU/L 10.0 mlU/L L-T4 100ug/d根據(jù)患者的耐受程度增加劑量、盡快達(dá)標(biāo)合并心臟病者，緩慢增加劑量嚴(yán)重甲減者，數(shù)天內(nèi)予以2倍劑量,四、妊娠期甲減的治療,（四）用藥后監(jiān)測： 4周復(fù)查TSH、 FT4 妊娠26—32周應(yīng)當(dāng)檢測一次 甲功正常后：6—8周復(fù)查TSH、FT4,四、妊娠期甲減的治療,（五）亞臨床

17、甲減治療： 治療藥物，治療目標(biāo)、監(jiān)測頻度同臨床甲減（六）產(chǎn)后甲減治療 L-T4劑量應(yīng)該減少 產(chǎn)后6周復(fù)查TSH、 FT4,五、臨床甲減婦女的監(jiān)測與治療,（一）臨床甲減婦女妊娠條件臨床甲減婦女計劃妊娠，L-T4治療將甲狀腺素恢復(fù)至正常血清TSH 0.1—2.5mlU/L更理想TSH 0.1—1.5mlU/L,五、臨床甲減婦女的監(jiān)測與治療,（二）臨床甲減婦女妊娠期治療正在治療中的甲

18、減婦女在妊娠期L-T4劑量需要增加30%--50%，每周額外增加2天的劑量,（一）甲狀腺疾病高危人群：1、既往甲狀腺功能異常史 2、甲狀腺疾病家族史3、甲狀腺腫大 4、甲狀腺抗體陽性5、有甲狀腺功能異常的臨床癥狀或可疑表現(xiàn)6、Ⅰ型糖尿病 7、其他自身免疫性疾病8、不孕 9、頭頸部放射史10、自然流產(chǎn)或早產(chǎn)史僅對高危人群篩查可能遺留30%甲減和6

19、9%的甲亢,六、妊娠期甲減的篩查,（二）對所有孕婦進(jìn)行篩查的依據(jù)1、人群中尤其是女性中甲減發(fā)病率高2、妊娠合并甲減癥狀不典型3、甲減與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，并可能影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育4、TPOAb陽性與甲減及不良妊娠結(jié)局有關(guān)5、治療后可能改善妊娠結(jié)局,六、妊娠期甲減的篩查,根據(jù)我國國情，支持國內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病的篩查篩查指標(biāo)：血清TSH、FT4、TPOAb篩查時機(jī)：妊娠8周以前支持在孕

20、前開展甲狀腺功能指標(biāo)篩查（推薦級別B）,六、妊娠期甲減的篩查,妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥（妊娠期甲狀腺毒癥）,一、妊娠期甲亢的概念及患病率,（一）妊娠期甲亢：是指由于血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）和或游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）濃度增高，引起機(jī)體興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合癥。（二）妊娠期甲亢患病率：1% 臨床甲亢0.4%，亞臨床甲亢0.6%,一、妊娠期甲亢的概念及患病率,（三）妊娠期甲亢從病因?qū)W分類：

21、1、妊娠期一過性甲亢綜合癥（GTH或SGH）2、彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病,GD）3、非自身免疫性甲狀腺毒癥： 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤、葡萄胎等,二、妊娠期甲亢對母兒的影響,* 妊娠 早期：高水平HCG刺激TSH受體，甲亢會加重。* 妊娠中晚期：免疫抑制加強(qiáng)，病情緩解。* 產(chǎn)后：免疫抑制解除，病情會一時性加重。,二、妊娠期甲亢對母兒的影響,1、流產(chǎn)，胚胎停育，胎兒畸形2、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增加3、早

22、產(chǎn)，死產(chǎn)4、胎兒生長受限、死胎5、胎兒甲減，甲亢 患者體內(nèi)存在甲狀腺刺激抗體（TSAb），通過胎盤，引起胎兒甲亢。患者體內(nèi)還存在促甲狀腺激素受體的抗體（TRAb）通過胎盤，引起胎兒甲減。6、心衰（T4對心肌的長期毒性）7、甲亢危象（分娩，應(yīng)激，治療不規(guī)范，感染等少見而嚴(yán)重，病死率高）,三、妊娠期甲亢的診斷,（一）妊娠期一過性甲亢綜合癥（GTH或SGH）1、妊娠8—10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀。2、血清FT

23、4、TT4升高，TSH降低或者不能測出3、甲狀腺自身抗體（TRAb、TPOAb）陰性4、與妊娠劇吐相關(guān)，30%--60%妊娠劇吐者發(fā)生GTH5、既往無甲亢病史，無甲狀腺腫大、無眼突,（二）彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病,GD）1、彌漫性甲狀腺腫、突眼、手震顫2、血清FT4、TT4>妊娠特異參考值上限TSH<0.1mlU3、甲狀腺自身抗體（TRAb、TPOAb）陽性（約5%為陰性） 在妊娠20—24周檢測

24、4、既往有甲亢病史或無,三、妊娠期甲亢的診斷,禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查禁忌131碘治療（推薦級別A）,三、妊娠期甲亢的診斷,四、妊娠期甲亢的處理,* 治療目標(biāo)：在短時間內(nèi)控制癥狀，使甲狀腺功能恢復(fù)正常，同時盡量避免母兒并發(fā)癥的發(fā)生。* 使用抗甲狀腺藥物（ATD）治療，應(yīng)當(dāng)使用最小劑量，以防止胎兒甲狀腺腫和甲減。,四、妊娠期甲亢的處理,(一)妊娠期一過性甲亢綜合癥（GTH或SGH）* 對癥治療：控制嘔吐、糾正脫水、維

25、持水電解質(zhì)平衡* 不主張給予抗甲狀腺藥物（ATD）治療,四、妊娠期甲亢的處理,(二)彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病,GD）抗甲狀腺藥物（ATD）和甲狀腺手術(shù)禁用131碘治療1、抗甲狀腺藥物（ATD）：為D類藥物，可通過胎盤,四、妊娠期甲亢的處理,丙硫氧嘧啶（PTU）：胎盤通過率低，半衰期短1—2h，為妊娠期首選藥物文獻(xiàn)報道：肝炎、肝中毒爆發(fā)性肝壞死甲硫咪唑（MMI）：胎盤通過率高，與FGR、先天性皮膚發(fā)育不全、食道—鼻后孔

26、閉鎖、氣管—食管瘺及面部畸形等先天發(fā)育異常有關(guān)。但肝毒性少，僅為輕度的膽汁淤積性黃疸。,四、妊娠期甲亢的處理,妊娠早期：首選丙硫氧嘧啶（PTU）妊娠中晚期：甲硫咪唑（MMI）換算劑量：PTU：MMI為10:1---15:1 100mgPTU等于7.5—10mgMMI用量原則：最小有效劑量，防止胎兒甲減PTU：50—150—300mg/d bid or tidMMI：5—15mg/d qd,四、妊娠期甲亢的處理,用藥期

27、間的監(jiān)測治療起始階段：2—4周監(jiān)測FT4、TSH達(dá)到目標(biāo)之后：4—6周監(jiān)測FT4、TSH 4周監(jiān)測肝功FT4改善需要4周，TSH正常需要6—8周,四、妊娠期甲亢的處理,注意的問題1、妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4，使FT4接近或者輕度高于參考值的上限孕早期用量多，孕中晚期減量或者停藥2、TSH水平正常，可減量或者停藥,四、妊娠期甲亢的處理,3、TRAb陽性應(yīng)持續(xù)用藥，TRAb轉(zhuǎn)陰性可停止

28、用藥4、若抗甲狀腺藥物（ATD）的過度治療，至胎兒甲狀腺腫大時，應(yīng)行臍帶穿刺，明確胎兒是甲亢還是甲減5、控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4（左旋甲狀腺素）聯(lián)合用藥，這樣會增加ATD的劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減,四、妊娠期甲亢的處理,2、手術(shù)治療適應(yīng)癥：1）對ATD過敏 2）需要大劑量ATD治療 3）患者不依從ATD治療手術(shù)時機(jī)：妊娠中期的后半期早期妊娠麻醉藥、流產(chǎn)的風(fēng)險，晚期妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險手術(shù)

29、治愈率：90—95%，復(fù)發(fā)率0.6—9.8%,四、妊娠期甲亢的處理,(二)彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病,GD)的產(chǎn)科處理1、甲亢患者妊娠時機(jī)1）應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療，實驗室檢查甲狀腺功能達(dá)到正常范圍，可改用藥物的最小有效劑量。維持血清FT4達(dá)正常參考值的上限。妊娠前停用MMI，改用PTU。2）甲狀腺手術(shù)或者131碘治療達(dá)到6個月以上（這個階段使用左旋甲狀腺素治療），甲狀腺功能維持正常3個月。,四、妊娠期甲亢的處理,2、孕期監(jiān)

30、測TRAb的意義TRAb滴度是甲亢活動的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高： 1）胎兒甲亢 2）新生兒甲亢 3）胎兒甲減 4）新生兒甲減 5）胎兒或新生兒中樞性甲減,四、妊娠期甲亢的處理,監(jiān)測TRAb的適應(yīng)癥：1）母親有活動性甲亢2）131碘治療史3）曾有分娩甲亢兒的病史4）曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢 監(jiān)測TRAb的時間：孕24—28周,四、妊娠期甲亢的處理,胎兒甲亢的診斷：

31、1）胎兒心動過速：170次/min，持續(xù)10min以上2）超聲檢查胎兒甲狀腺腫3）超聲檢查胎兒骨齡加速、FGR4）臍血監(jiān)測TSH,四、妊娠期甲亢的處理,3、分娩期甲亢病情控制良好者，分娩期不會有太大風(fēng)險注意精神安慰、飲食、休息、縮短第二產(chǎn)程，有心功不全或者產(chǎn)科因素，適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征。,四、妊娠期甲亢的處理,3、產(chǎn)褥期1）病情可能加重，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。 首選MMI：20—30mg/d 之內(nèi) 二線PTU： 3