ccb與心力衰竭

1、阜外心血管病醫(yī)院 康連鳴,CCB與心力衰竭,內(nèi) 容,心力衰竭概述 CCB的分類及主要臨床藥理學作用 循證醫(yī)學對CCB治療心衰的定位,心力衰竭事件鏈,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.,,危險因素高血壓糖尿病,動脈粥樣硬化左室肥厚,

2、心肌梗死,左室重構(gòu),心室擴張,終末期心臟病死亡,,,,,,,,充血性心力衰竭,心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經(jīng)過諸如心室肥厚、心肌梗死、心室重構(gòu)等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心力衰竭,2008 AHA心力衰竭預(yù)防共識心力衰竭的主要危險因素,年齡、男性：心衰發(fā)病率隨年齡增長而增加，男性心衰發(fā)病率增加與男性冠心病高發(fā)部分相關(guān)高血壓、左室肥厚：高血壓心衰發(fā)生風險增加2—3倍心肌梗死

3、：心肌梗死患者的心衰發(fā)生風險增加2-3倍糖尿病：糖尿病患者的心衰發(fā)生風險增加2-5倍心臟瓣膜疾?。貉簞恿W負荷過重將導(dǎo)致心肌功能障礙肥胖：肥胖通過多途徑誘發(fā)心衰,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰預(yù)防共識),中國心力衰竭流行病學,80年代我國對35-74歲城鄉(xiāng)居民共15000多人隨機抽樣調(diào)查顯示，患病率0.9%，推算我國約400萬

4、心衰患者，男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p<0.05），可能與女性風心病較多有關(guān)隨著年齡增加，心力衰竭患病率顯著上升城市＞農(nóng)村，北方＞南方，與我國冠心病和高血壓的地區(qū)分布一致冠心病和高血壓是心力衰竭的主要病因,顧東風等. 中華心血管病雜志 2003; 31(1): 3-6.,,,,入選病例病因情況（06-08年，n=2718例）,77.4%,29.1%,54.1%,,北京市科委心衰課題,心衰的危險因素,高血壓是心衰最

5、主要的危險因子，使心衰危險增加3倍 (AHA 2005)。75%的心衰患者曾患高血壓 (AHA 2005)約65%的心衰由冠狀動脈疾病引起。35%由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心臟毒性藥物、心肌炎或原發(fā)性心肌病引起的年齡和冠心病是心衰的主要決定因素，其他預(yù)測因子包括高血壓、糖尿病、吸煙和肥胖等,ACC/AHA心衰診治指南NYHA心功能分級與心衰分期的對應(yīng)關(guān)系,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005

6、; 46(6): e1-82. 葉任高等主編. 內(nèi)科學（第6版）,心力衰竭發(fā)生發(fā)展機制在認識上的轉(zhuǎn)變,50年代-80年代：初始的心肌損傷以后所引起的血液動力學應(yīng)力促發(fā)了對循環(huán)的不良作用血液動力學異常與癥狀相關(guān)，與心力衰竭進展、長期預(yù)后、死亡率無關(guān),Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.,90年代-至今:初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激

7、活血液動力學惡化作用促進心肌重構(gòu)，引起心室結(jié)構(gòu)、功能的變化導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下,RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性↑神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活（NE、AngⅡ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、TNF）,長期、慢性激活,,,治療心力衰竭的關(guān)鍵就是早期阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)，預(yù)防心衰發(fā)生或者降低心衰死亡率,促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化,惡性循環(huán),,短期,維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對心功能起一定的代償作用,初始的

8、心肌損傷（如左心室肥厚，等）,心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制,,心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095,心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重構(gòu),心肌重構(gòu)特征：病理性心肌細胞肥大伴胚胎基因再表達心肌細胞的凋亡與壞死心肌細胞外基質(zhì)的過度纖維化或降解增加臨床表現(xiàn)為：心肌肌重、

9、心室容量的增加心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）,心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095,看待CCB在心衰治療中的地位？,作為一線降壓藥，長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）應(yīng)用非常廣泛，且無絕對禁忌癥。不同的指南推薦使用CCB的適應(yīng)

10、癥包括：單純收縮期高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化、妊娠高血壓等唯獨心衰的治療中CCB無一席之地，究竟心衰是絕對禁忌癥還是證據(jù)不足，在臨床實踐中，不少心衰患者應(yīng)用了CCB，我們應(yīng)該如何看待CCB在心衰治療中的地位？,,鈣拮抗劑的演化發(fā)展,鈣拮抗劑長效制劑的進展,作用的持續(xù)時間和給藥次數(shù)副作用的發(fā)作頻度和嚴重程度負性頻率/肌力/傳導(dǎo)作用作用的預(yù)期性獨立于CCB作用的抗粥樣硬化作用,參考文獻：Toyo-oka T, Nayler WG

11、, 1996,,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”,AHA Scientific Statement: 不同CCB差別很大,主要的Ca2+通道亞型（1）,Koichi Hayashi,et al.Circulatio

12、n Research.2007;100:342-353.,根據(jù)藥理學和生物學特性， Ca2+通道主要包括下列亞型,主要的Ca2+通道亞型（2）,T-型Ca2+拮抗劑----米貝地爾,DHP-CCB作用的Ca2+通道亞型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑

13、制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,N-型Ca2+通道的分布,大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放,不同CCB作用于不同Ca2+通道,JPET 1999;291:464–473,抑制不同Ca2+通道CCB比較,比較CCB對心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響,,同時抑制L/N-型Ca2+通道的CCB氨氯地平

14、西尼地平,,單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,,升高1.6次/分P<0.05,同時作用于N-型Ca2+通道的CCB，增加心率不明顯,氨氯地平和硝苯地平治療6個月心率的變化,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平(n=15),氨氯地平 (

15、n=15),,降低2次/分P<0.05,治療后心率較基線的改變(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,CCB作用于N-型Ca2+通道顯著改善左室肥厚,治療6個月后，氨氯地平顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平組沒有明顯改善,治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2),,,,,絡(luò)活喜 (n=15),硝苯地平控釋片(n=15),*,**,* P=NS

16、vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療前,治療后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,作用于N-型Ca2+通道CCB改善左室舒張功能,治療6個月后，氨氯地平顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能,,,,,氨氯地平 (n=15),硝苯地平(n=15),* P=NS vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療后E/A比值的變化,*,

17、**,E/A比值：舒張早期最大血流速度與舒張晚期最大血流速度比值，是評價左室舒張功能最敏感的指標，E/A<1提示左室舒張功能障礙,治療前,治療后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,二氫吡啶類長效CCBs的差異,藥代動力學：延長吸收過程 （清除快、變異大、不完全釋放)降低代謝速率 （清除慢、 t1/2長)減慢分布轉(zhuǎn)運 （靶位儲存、膜介導(dǎo)作用)濃度-

18、效應(yīng)關(guān)系：血藥濃度-效應(yīng)相關(guān) (mmHg-- ng/ml)血藥濃度-效應(yīng)滯后 ( missing dose response)整體反射效應(yīng)：濃度變化速率依賴性（rate of delivery)降壓速率而不是幅度決定反射效應(yīng),PRAISE 研究Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation前瞻性、隨機、氨氯地平存活評估,評價苯磺酸氨氯地平長期治療對重度慢性充血性

19、心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率的影響,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE研究,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,入選標準重度慢性充血性心力衰竭患者心功能按NYHA分級為IIIB-IV級左室射血分數(shù)＜30%接受地高辛、利尿劑和ACEI基礎(chǔ)治療,試驗終點：主要終點為任何原因?qū)е碌乃劳雠c需住院治

20、療的心血管事件的總和次要終點是任何原因?qū)е碌乃劳?PRAISE,試驗結(jié)果,結(jié) 論：本試驗證實了苯磺酸氨氯地平對合并晚期左室功能不全的心絞痛或高血壓病人是安全的研究結(jié)果顯示，苯磺酸氨氯地平可安全地用于嚴重心衰患者,PRAISE Ⅱ 研究,入選1652例非缺血性心肌病心衰患者與安慰劑相比，氨氯地平治療48個月后患者死亡率增加9% 至今PRAISE Ⅱ 研究結(jié)果至今尚未發(fā)表,第2次前瞻性隨機氨氯地平生存評價試驗,Vasodil

21、ator-Heart Failure Trial V-HeFT III 試驗,(Circulation. 1997;96:856-863.)© 1997 American Heart Association, Inc.,Effect of the Calcium Antagonist Felodipine as Supplementary Vasodilator Therapy in Patients With Chron

22、ic Heart Failure Treated With Enalapril 評估在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利基礎(chǔ)上加用血管擴張藥物－鈣離子拮抗劑非洛地平對心臟功能的影響,試驗設(shè)計,目的:評估在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利基礎(chǔ)上 加用血管擴張藥物－鈣離子拮抗劑非洛地平對心臟功能的影響 研究設(shè)計:隨機、雙盲、安慰劑對照隨訪:達42個月，平均18個月入選患者：450例充血性心力衰竭的患者， NYHA心功能II-III級治療

23、方案：地高辛、利尿劑、依那普利基礎(chǔ)上加用非洛地平，5 mg，每天兩次，或安慰劑,結(jié) 果,Changes from baseline in supine cuff systolic and diastolic blood pressures in the two treatment groups. P<.05; *P<.01; **P<.001.,,血壓,Changes from baseline in heart ra

24、te in the two treatment groups. *P<.05.,心率,運動試驗,Changes in treadmill exercise time in the two treatment groups. No difference was observed for the first 15 months, but thereafter a trend for better preservation of exe

25、rcise tolerance appears in the felodipine group.,,左心室EF值,Radionuclide EF was measured at baseline and at 3 and 12 months after randomization. EF was significantly increased in the felodipine ER group at 3 months (n=2

26、04; 2.1±7.0% [mean±SD]) compared with the placebo group (n=200; -0.1±6.0%; P=.001). This difference did not persist at 12 months.,PNE、ANP,Changes in plasma concentration of PNE (A) and ANP (B). PNE inc

27、reases similarly and progressively in both treatment arms. ANP is significantly suppressed at 3 months in the felodipine group and at 12 months by log transformation of the data, but thereafter ANP rises similarly to tha

28、t in the placebo group. P<.05 (raw data or log transformation); P<.05 only on log transformation.,,生活質(zhì)量評定,Change in quality of life as measured by the Minnesota Living With Heart Failure questionnaire. Change s

29、cores have been reversed so that a decline indicates worsening of quality of life. Values are similar for the first year, but thereafter a trend for less rapid decline appears in the felodipine group.,終點事件,During the

30、 follow-up period, 60 patients died: 31 (13.8%) in the felodipine arm and 29 (12.8%) in the placebo arm. Mortality was therefore similar in the two treatment groups, but the study was not powered to test for a difference

31、. The risk ratio for felodipine versus placebo mortality was 1.084, with a 95% confidence interval of 0.653 to 1.799. Mortality also was similar in the two treatment arms in different NYHA classification groups,研究結(jié)果,治療第3

32、個月時，非洛地平明顯降低舒張壓和收縮壓增加左室射血分數(shù)(與安慰劑組相比，p=0.001)降低血漿心房利鈉肽水平在長期隨訪過程中，左室射血分數(shù)增加和心房利鈉肽水平的良性改變不再繼續(xù)，但非洛地平預(yù)防運動耐受性和生活質(zhì)量的惡化非洛地平與安慰劑組的死亡率和住院率基本相似,長效CCB治療有癥狀的心絞痛患者隨機雙盲對照的國際多中心臨床試驗,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,結(jié) 果

33、,*差異有統(tǒng)計學顯著性,*,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:849–57.,在冠心病強化治療的基礎(chǔ)上，使卒中發(fā)生風險下降22％，心衰下降29％，頑固性心絞痛發(fā)作下降14％，冠脈造影需要下降18％，冠脈搭橋需要下降21％，PTCA下降8%。,拜新同®組終點事件的變化率(%),伴高血壓的冠心病患者：顯著降低各項心腦血管事件,Lubse

34、n J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,對于伴有高血壓的冠心病患者：-新發(fā)心力衰竭減少了38%-致殘性卒中減少了33%-卒中或短暫腦缺血發(fā)作減少了28%-冠狀動脈血管造影術(shù)減少了16%-頑固性心絞痛減少了23%,顯著減少冠心病新發(fā)心衰,,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypert

35、ens. 2005 Mar;23(3):641-8.,CCB 在心衰治療中定位,Ⅲ類，C級CCB 具有擴張全身和冠狀動脈循環(huán)阻力，理論上可改善心臟作功和緩解心肌缺血對照的臨床試驗未能證實這些可能的有益作用,小結(jié),心衰應(yīng)用CCB要點:由于缺乏CCB治療心衰有效的證據(jù)心衰患者合并高血壓或心絞痛可以考慮應(yīng)用具有負性肌力作用的CCB（如維拉帕米和地爾硫卓）對心肌梗死后伴LVEF下降，無癥狀的心衰患者可能有害，不宜使用,謝 謝 ！,