內酰胺類抗菌藥

1、1,β內酰胺類抗菌藥,特性及遴選,王明貴,復旦大學華山醫(yī)院抗生素研究所衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點實驗室,復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科,2,β內酰胺類抗菌藥的分類,????????,青霉素類頭孢菌素類頭霉素類單酰胺類碳青霉烯類（另有專題討論）青霉烯類氧頭孢烯類β內酰胺酶抑制劑合劑,3,β內酰胺類抗菌藥的共同特性為臨床最為常用的一類抗菌藥,??

2、????,結構上均具有β內酰胺環(huán)殺菌劑多數品種半衰期1h左右，需每日多次給藥臨床應用指證廣，可用于各類細菌性感染多數品種不良反應少，必要時可大劑量給藥相同特性品種間存在交叉耐藥,4,β內酰胺類抗菌藥的不同特性,???,分為多個亞類，各亞類內品種間抗菌譜也不完全相同，如第三代頭孢菌素間的抗菌譜不同各品種的代謝、排泄途徑不同，

3、在臟器功能不全等特殊人群需作不同的劑量調整各品種間不良反應不同,penecillins,青霉素類特點:,? 殺菌作用強、毒性低? 新品種抗菌譜廣、價廉? 青霉素G大劑量CSF濃度高? 過敏反應率高5,青霉烷,6,7,青霉素類,*注：1，非限制類，2，限制類，3，特殊應用類,不耐酶青霉素,?,青霉素G：? 對鏈球菌屬包括A組鏈球菌、草綠色鏈球菌及肺炎鏈球菌等具高度抗菌活性，

4、肺炎鏈球菌近年來出現耐藥株（PISP、PRSP）? 臨床適應證：,??,首選用藥：溶鏈、肺球、腦膜炎球菌所致肺炎、心內膜炎、腦膜炎，螺旋體所致的梅毒、鉤端螺旋體其他病原體所致的氣性壞疽、淋病、鼠咬熱,? 不良反應,??,主要為過敏反應：過敏性休克、皮疹、藥物熱等其他不良反應發(fā)生率低,青霉素仍為許多感染的首選藥，價廉，除過敏反應外，不良反應少，各級醫(yī)院必備抗菌藥8,9,例：化膿性咽炎、扁桃

5、體炎的抗菌治療,??,常見病原菌：化膿性鏈球菌抗菌藥選用：? 首選青霉素? 可選頭孢菌素? 阿奇霉素、克林霉素：細菌耐藥性高? 避免選用氨基糖苷類如慶大霉素：耐藥? 盡可能不選喹諾酮類：敏感性差；控制喹諾酮類的適應證，減少耐藥菌產生,10,例：心內膜炎的經驗治療,11,不耐酶青霉素,???,青霉素V：? 抗菌譜與青霉素G相仿，抗菌活

6、性青霉素較差? 對胃酸穩(wěn)定性高，可口服給藥，生物利用度60％? 每日1-2g，分4次口服普魯卡因青霉素? 為青霉素的普魯卡因鹽? 供深部肌注用，現臨床應用減少芐星青霉素? 為青霉素的二芐基乙二胺鹽，長效青霉素? 用于風濕熱的預防,耐藥率(%),12,13.8,22.7,21.2,24.5,12.1,0,10,50403020,1999-2000 2002-2003,2005

7、,2005-2006,PRSP23.9,PISP25,1、王輝等。中國抗感染化療雜志。2001;1(3),2、王輝等，中華結核和呼吸雜志 。2004;27(3):155-160.,我國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性變遷,青霉素判斷老標準S: ≤0.06 mg/L,I:,0.1-1 mg/L,R: >1 mg/L23,老標準目前適用于：口服青霉素；腦膜炎的靜脈青霉素用藥,紅

8、 氯,72.4,42.8,46.7,80.9,72.4,100,100,11.4,84.2,98.7,100,20100,30,100908070605040,青,霉,素,孢,克,洛,頭,頭,孢,丙,烯,頭,孢,曲,松,阿,莫,克,拉,替,考,萬,古,敏感率%,素 素 氧 西霉 霉 左 莫13孫宏莉等。中國感染與化

9、療雜志，2009年2期,2007年中國10所教學醫(yī)院肺炎鏈球菌的敏感率新標準適用于：非腦膜炎肺鏈感染如肺炎，青霉素靜脈用藥,青霉素判斷新標準S: ≤2 mg/LI: 4 mg/LR: ≥8 mg/L,14,耐酶青霉素,????,常用品種：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：? 對甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性? 對

10、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌具有良好抗菌活性? 革蘭陰性桿菌對其耐藥，MRSA對其耐藥臨床適應證：? MSSA所致敗血癥、心內膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染，對于MSSA感染療效優(yōu)于萬古霉素苯唑西林每日4-6g，分3-4次靜滴，嚴重感染可加至12g/d,3個品種中備有一個,氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林,?????,氨芐西

11、林對化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌有較強活性，但略遜于青霉素對腸球菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素臨床應用指證：? 首選：腸球菌、李斯特、流感嗜血桿菌所致腦膜炎、肺部感染、尿路感染等? 其他：溶鏈、肺球、傷寒沙門菌所致呼吸道感染、傷寒、心內膜炎等靜脈給藥劑量為每日4~12g，分3~4 次，每日最高劑量不超過16g阿莫西林：抗菌譜同氨芐西林，口服生物利用度60~75％，成人口服劑量為每日

12、1.5~4g，分3~4 次國內阿莫西林臨床應用多，應備有；氨芐西林可備有，常缺貨15,16,抗假單胞菌青霉素,?????,品種：哌拉西林、替卡西林、磺芐西林對銅綠假單胞菌具良好抗菌活性，對腸球菌的作用低于氨芐西林臨床適應證：? 銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥，呼吸道感染，尿路感染，膽道感染，腹腔感染，婦科感

13、染，皮膚、軟組織感染，骨、關節(jié)感染? 中性粒細胞減少癥和免疫缺陷患者的感染? 嚴重感染，常與氨基苷類抗生素合用哌拉西林成人每日4～12g，嚴重者每日16g，分4次靜滴替卡西林、磺芐西林的抗菌活性較差，臨床應用少,建議：二級醫(yī)院備有哌拉西林,脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,???,對鏈球菌、腸球菌及銅綠假單胞菌具較好抗菌活性臨床適應證：? 主要用

14、于治療銅綠假單胞菌及其它敏感革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染及敗血癥、腦膜炎等? 嚴重感染與氨基糖苷類合用給藥方案：? 阿洛西林：每日12～16g，分2～4 次靜脈滴注? 美洛西林：每日8～20g，分4 次靜脈滴注17,18,青霉素與氨芐西林的比較,19,青霉素、頭孢菌素皮試,??????,衛(wèi)生部規(guī)定，

15、青霉素需要皮試青霉素過敏發(fā)生率與藥物純度有關使用青霉素前須詳細詢問病史? 既往用藥史及過敏史，包括青霉素類及其他藥物? 家族史? 食物過敏史? 過敏性疾病史如過敏性哮喘頭孢菌素與青霉素類交叉過敏發(fā)生率3~8％青霉素過敏者，慎用頭孢菌素；如有青霉素嚴重過敏史者，禁用頭孢菌素頭孢菌素皮試衛(wèi)生部無規(guī)定，也無國內外標準,????,第一

16、代：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐（口服）、頭孢硫脒第二代：頭孢呋辛 、頭孢替安 、頭孢克洛(口服)、頭孢丙烯(口服)第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）第四代：頭孢吡肟、頭孢克羅20,頭孢菌素類Cephalosporins頭孢烯,21,各代頭孢菌素特性比較,G+菌,G-菌,銅綠,腎毒性 酶穩(wěn)定,一代二代

17、三代四代,+++++++++,++++++++++,——+++/++++,+++——,++++++++++,第一代頭孢菌素,特點,?對G+（除腸球菌、MRSA外）有良好抗菌,作用；對G-作用較差，少數大腸、肺桿、等有活性?對ß-內酰胺酶

18、不穩(wěn)定?血半衰期大多較短，不易進CSF?對腎臟有一定毒性品種 頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢硫脒、 頭孢羥氨芐（口服）22,23,第一代頭孢菌素適應證,頭孢唑啉 同頭孢噻吩，血濃度高，半衰期略長，,對酶穩(wěn)定性較噻吩高，可作為外科手術的預防用藥,頭孢氨芐 同第一代頭孢，但抗菌作用略差,用于輕中度呼吸、尿路、皮膚感染,頭孢拉啶 抗菌譜及適應證同頭孢氨芐,頭孢硫脒 體外對腸球菌有抗菌活性,2

19、4,第二代頭孢菌素特 點 對G+菌作用與第一代相似，對多數腸桿菌科細菌有較好抗菌作用，對綠膿無活性?對ß-內酰胺酶較穩(wěn)定?頭孢呋辛等在CSF中達一定濃度?腎毒性輕品 種 頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛(口服)、頭孢丙烯(口服),適應證,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中樞感染,第三代頭孢菌素,特點,?對葡萄球菌的作用較第一、二代弱，對G-,菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強大抗菌

20、作用，部分品種對銅綠假單胞菌作用良好?對ß-內酰胺酶穩(wěn)定?腦脊液中達一定濃度?基本無腎毒性品種 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶頭孢地秦、頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）25,頭孢噻肟Cefotaxime 頭孢曲松Ceftrixone,?????,對大腸桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，對G+菌亦有

21、良好作用約40%的藥物自肝膽系統(tǒng)排泄頭孢曲松半衰期8h，每日用藥1-2次國內近年G－菌對頭孢噻肟耐藥性上升較快，ESBL CTX-M型為主適應證：? 敏感菌所致呼吸、尿路、肝膽系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)感染? PISP所致的呼吸道及中樞神經系統(tǒng)感染26,頭孢哌酮Cefoperazone頭孢他啶Ceftazidime,???,對革蘭陽性菌的抗菌作用差對銅綠假單胞菌具抗菌活性頭孢哌酮,?

22、 對ß-內酰胺酶穩(wěn)定性較差? 約75%自膽汁排出，膽汁中濃度高? 可致出血等不良反應適應證：適用于革蘭陰性菌包括銅綠假單孢菌感染如醫(yī)院獲得性肺炎，不適用于社區(qū)獲得性肺炎27,28,第四代頭孢菌素,特 點,?與三代頭孢相比抗菌譜更廣,? 對G－菌作用強，對腸桿菌屬等G－菌產生的AmpC酶穩(wěn)定?對銅綠假單胞菌有活性? 對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、MSSA作用強,?,對細胞膜的通透性強

23、,? 幾乎全部經腎臟排泄，腎功能減退者需減量,適應證,?,多重耐藥菌所致的醫(yī)院內感染,? 中性粒細胞減少致難治性感染? 耐藥肺鏈炎球菌感染,品 種,頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定,3,四價氮原子,29,頭霉素類,Cephamycins,??,品種? 頭孢美唑 Cefmetazole? 頭孢西丁 Cefoxitin? 頭孢米諾 Cefminox抗菌活性? 較第二代頭孢菌素略差? 也

24、有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素,7α,30,頭霉素類 Cephamycins,??,抗菌特點? 對超廣譜β內酰胺酶(ESBL)穩(wěn)定? 對厭氧菌有效適應證? 敏感菌所致呼吸道、尿路等感染? 需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染? 腹腔或盆腔手術的預防用藥,青霉烯類：法羅培南 faropenem,?????,抗菌譜廣，對包括ESBL在內的

25、絕大多數β內酰胺酶穩(wěn)定每次150～300mg、每日3 次口服給藥，治療呼吸道、尿路、皮膚、腹腔和盆腔等部位感染，總有效率為80%主要用于：產ESBL細菌引起的反復發(fā)作性或復雜性尿路感染主要不良反應為消化道癥狀靜脈制劑國內尚未上市31,氧頭孢烯類Oxacephems：拉氧頭孢 Latamoxef,?????,抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌及脆弱擬桿菌具抗

26、菌活性，對革蘭陽性菌的活性差約90%以原型經腎臟排泄，消除半衰期為2.3～2.8h用于腸桿菌科細菌及擬桿菌屬等敏感菌引起的：①血流感染；②細菌性腦膜炎；③肺炎、肺膿腫；④腹膜炎、肝膿腫、膽道感染⑤盆腔感染；⑥尿路感染每日1～2g，分2 次靜滴；嚴重感染每日4g可導致凝血酶原缺乏、血小板減少和功能障礙而引起嚴重凝血功能障礙和出血32,33,ß-內酰胺酶抑制劑合劑β lactam/β

27、lactamase inhibitor,??,酶抑制劑品種? 舒巴坦 （Sulbactam)? 克拉維酸（Clavulanic acid)? 他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制劑作用? 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性? 擴大抗菌譜，增強抗菌活性? 抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>>舒巴坦? 不

28、增強對β內酰胺類藥物敏感的細菌的抗菌活性,34,氨芐西林/舒巴坦,2:1,哌拉西林/他唑巴坦 8:1替卡西林/克拉維酸 15:1, 15:2阿莫西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦,2:1或1:1,臨床常用β-內酰胺酶抑制劑合劑阿莫西林/克拉維酸 5:1,35,β-內酰胺酶抑制劑合劑的藥動學、藥效學要求,??,藥動學：合劑的兩個藥物的半衰期應接近藥效學：兩藥的比例應合

29、理，達到最大的抑菌作用,36,ß-內酰胺酶抑制劑合劑的適應證,?????,產β內酰胺酶細菌感染中重度感染的經驗治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于β內酰胺類敏感菌感染、非產β內酰胺酶耐藥菌感染,37,舒巴坦 Sulbactam,???,為酶抑制劑，對不動桿菌屬細菌具良好抗菌活性僅用于不動桿菌屬