十一蛋白質(zhì)降解及氨基酸代謝

1、,氨基酸的一般代謝,氨基酸合成代謝概況,第十章 氨基酸代謝,蛋白質(zhì)的酶促降解,食物蛋白經(jīng)過消化吸收后，以氨基酸的形式通過血液循環(huán)運(yùn)到全身的各組織。這種來(lái)源的氨基酸稱為外源性氨基酸。 機(jī)體各組織的蛋白質(zhì)在組織酶的作用下，也不斷地分解成為氨基酸；機(jī)體還能合成部分氨基酸(非必需氨基酸)；這兩種來(lái)源的氨基酸稱為內(nèi)源性氨基酸。 外源性氨基酸和內(nèi)源性氨基酸彼此之間沒有區(qū)別，共同構(gòu)成了機(jī)體的氨基酸代謝庫(kù)(metabolic po

2、ol)。氨基酸代謝庫(kù)通常以游離氨基酸總量計(jì)算，機(jī)體沒有專一的組織器官儲(chǔ)存氨基酸，氨基酸代謝庫(kù)實(shí)際上包括細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液和血液中的氨基酸。,1.1 外源性氨基酸和內(nèi)源性氨基酸,1.2 氨基酸代謝概況(圖),蛋白酶（肽酶）,,肽鏈內(nèi)切酶,肽鏈外切酶,二肽酶,組織蛋白酶,1.3 蛋白酶,肽鏈內(nèi)切酶,,胃蛋白酶,：水解芳香族氨基酸的—NH2形成的肽鍵。,胰蛋白酶,：水解堿性氨基酸的—COOH形成的肽鍵。,胰凝乳蛋白酶,：水解芳香族氨基

3、酸的—COOH形成的肽鍵。,肽鏈外切酶,,氨肽酶,羧肽酶,1.4 肽鏈內(nèi)切酶和肽鏈外切酶,,從氨基酸的結(jié)構(gòu)上看，除了側(cè)鏈R基團(tuán)不同外，均有α-氨基和α-羧基。氨基酸在體內(nèi)的分解代謝實(shí)際上就是氨基、羧基和R基團(tuán)的代謝。氨基酸分解代謝的主要途徑是脫氨基生成氨 （ammonia)和相應(yīng)的α-酮酸；氨基酸的另一條分解途徑是脫羧基生成CO2和胺。,R基團(tuán)部分生成的酮酸可進(jìn)一步氧化分解生成CO2和水，并提供能量，也可經(jīng)一定的代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變生成糖或

4、脂在體內(nèi)貯存,2.1 氨基酸的一般代謝,脫氨基作用是指氨基酸在酶的催化下脫去氨基生成α-酮酸的過程。這是氨基酸在體內(nèi)分解的主要方式。參與人體蛋白質(zhì)合成的氨基酸共有20種，它們的結(jié)構(gòu)不同，脫氨基的方式也不同，主要有氧化脫氨、轉(zhuǎn)氨、聯(lián)合脫氨和非氧化脫氨等，以聯(lián)合脫氨基最為重要。,、,2.2 氨基酸的脫氨基作用,氧化脫氨基作用 (Oxidative Deamination) 是指在酶的催化下氨基酸在氧化脫氫的同時(shí)脫去氨基的過程。

5、L-谷氨酸在線粒體中由L-谷氨酸脫氫酶催化氧化脫氨。L-谷氨酸脫氫酶系不需氧脫氫酶，以NAD+或NADP+作為輔酶。氧化反應(yīng)通過L-谷氨酸脫氫轉(zhuǎn)給NAD(P)+形成α-亞氨基戊二酸，再水解生成α-酮戊二酸和氨。L-谷氨酸脫氫酶為變構(gòu)酶。GDP和ADP為變構(gòu)激活劑，ATP和GTP為變構(gòu)抑制劑。在體內(nèi)，L-谷氨酸脫氫酶催化可逆反應(yīng)。一般情況下偏向于L-谷氨酸的合成(△G°′≈30kJ·mal1)，因?yàn)楦?/p>

6、濃度氨對(duì)機(jī)體有害，此反應(yīng)平衡點(diǎn)有助于保持較低的氨濃度。但當(dāng)谷氨酸濃度高而NH3濃度低時(shí)，則有利于脫氨和α-酮戊二酸的生成。,2.2.1 氧化脫氨基作用(1),,NH2—CHRCOOH,,氨基酸氧化酶,NH=CRCOOH + 2H,NH=CRCOOH + H2O,,RCOCOOH + NH3,2H + O2,,H2O2,2H2O2,,2H2O + O2,2NH2CHRCOOH + O2,,2RCOCOOH + 2NH3,,2.2.1

7、 氧化脫氨基作用(2),,,,,2.2.2 轉(zhuǎn)氨基作用（除Lys、Thr）,轉(zhuǎn)氨基作用指在轉(zhuǎn)氨酶催化下將α-氨基酸的氨基轉(zhuǎn)給α-酮酸，生成相應(yīng)的α-酮酸和一種新的α-氨基酸的過程。體內(nèi)絕大多數(shù)氨基酸通過轉(zhuǎn)氨基作用脫氨。參與蛋白質(zhì)合成的20種α-氨基酸中，除Gly、Lys、Thr、Pro不參加轉(zhuǎn)氨基作用，其余均可由特異的轉(zhuǎn)氨酶催化參加轉(zhuǎn)氨基作用。轉(zhuǎn)氨基作用最重要的氨基受體是α-酮戊二酸，產(chǎn)生谷氨酸作為新生成氨基酸,因而體內(nèi)有較強(qiáng)的谷

8、草轉(zhuǎn)氨酸(GPT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酸(GOT)活性。轉(zhuǎn)氨基作用是可逆的，該反應(yīng)中△G°′≈0，所以平衡常數(shù)約為1。反應(yīng)的方向取絕于四種反應(yīng)物的相對(duì)濃度。因而，轉(zhuǎn)氨基作用也是體內(nèi)某些氨基酸(非必需氨基酸)合成的重要途徑。,2.2.2 轉(zhuǎn)氨基作用,轉(zhuǎn)氨基作用過程可分為兩個(gè)階段：(1)一個(gè)氨基酸的氨基轉(zhuǎn)到酶分子上，產(chǎn)生相應(yīng)的酮酸和氨基化酶：,2.2.2 轉(zhuǎn)氨基作用機(jī)理(1),2)NH2轉(zhuǎn)給另一種酮酸，(如α-酮戊二

9、酸)生成氨基酸，并釋放出酶分子：,2.2.2 轉(zhuǎn)氨基作用機(jī)理(2),為傳送NH2基因，轉(zhuǎn)氨酶需其含醛基的輔酶－磷酸吡哆醛（PLP)的參與。在轉(zhuǎn)氨基過程中，輔酶PLP轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿徇炼甙?PMP)。PLP通過其醛基與酶分子中賴氨酸ω氨基縮合形成Schiff堿而共價(jià)結(jié)合子酶分子中。,2.2.3 聯(lián)合脫氨基作用(1),聯(lián)合脫氨基作用是體內(nèi)主要的脫氨方式。主要有兩種反應(yīng)途徑：1.由L－谷氨酸脫氫酶和轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)合催化的聯(lián)合脫氨基作用：先在

10、轉(zhuǎn)氨酶催化下，將某種氨基酸的α-氨基轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸上生成谷氨酸，然后，在L-谷氨酸脫氫酶作用下將谷氨酸氧化脫氨生成α-酮戊二酸，而α-酮戊二酸再繼續(xù)參加轉(zhuǎn)氨基作用。L-谷氨酸脫氫酶主要分布于肝、腎、腦等組織中，而α-酮戊二酸參加的轉(zhuǎn)氨基作用普遍存在于各組織中，所以此種聯(lián)合脫氨主要在肝、腎、腦等組織中進(jìn)行。聯(lián)合脫氨反應(yīng)是可逆的，因此也可稱為聯(lián)合加氨。,一種氨基酸經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)氨作用可將α-氨基轉(zhuǎn)移至草酰乙酸生成門冬氨酸。門冬氨酸又可

11、將此氨基轉(zhuǎn)移到次黃嘌呤核苷酸上生成腺嘌呤核苷酸(通過中間化合物腺苷酸代琥珀酸)。其脫氨過程可用下圖表示。,2.嘌呤核苷酸循環(huán)(purine nucleotide cycle)：骨骼肌和心肌組織中L-谷氨酸脫氫酶的活性很低，因而不能通過上述形式的聯(lián)合脫氨反應(yīng)脫氨。但骨骼肌和心肌中含豐富的腺苷酸脫氨酶(adenylate deaminase)，能催化腺苷酸加水、脫氨生成次黃嘌呤核苷酸(IMP)。,2.2.3 聯(lián)合脫氨基作用(2),腺嘌

12、呤核苷酸循環(huán),2.2.3 聯(lián)合脫氨基作用(3),非氧化脫氨基作用可分為脫水脫氨基、脫硫化氫脫氨基、直接脫氨基和水解脫氨基等4種方式。1.脫水脫氨基　如絲氨酸可在絲氨酸脫水酶的催化下生成氨和丙酮酸。,2.2.4 非氧化脫氨基作用,蘇氨酸在蘇氨酸脫水酶的作用下，生成α－酮丁酸，再經(jīng)丙酰輔酶Ａ，琥珀酰AoC參加代謝，如下圖所示：,2.2.4.1 脫水脫氨基,2.脫硫化氫脫氨基　 半胱氨酸可在脫硫化氫酶的催化下生成丙酮酸和

13、氨。,2.2.4.2 脫硫化氫脫氨基,3.直接脫氨基 　天冬氨酸可在天冬氨酸酶作用下直接脫氨生成延胡索酸和氨。,2.2.4.3 直接脫氨基,NH2CHRCOOH,,RCH2NH2 + CO2,2.3 脫羧基作用,氨基酸可在氨基酸脫羧酶催化下進(jìn)行脫羧基作用，生成二氧化碳和一個(gè)伯胺類化合物，脫羧酶的輔酶為磷酸吡哆醛。,γ-氨基丁酸(γ--aminobutyric acid GABA)由谷氨酸脫羧基生成，催化此反應(yīng)的酶是谷氨酸

14、脫羧酶。此酶在腦、腎組織中活性很高，所以腦中GABA含量較高。,GABA是一種僅見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)元有普遍性抑制作用。在脊髓，作用于突觸前神經(jīng)末梢，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，從而引起突觸前抑制，在腦則引起突觸后抑制。,2.3.1 γ-氨基丁酸（1）,GABA可在GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA－T)作有下與α－酮戊二酸反應(yīng)生成琥珀酸γ－半醛(succinic acid semialdehyde)，進(jìn)而氧化生成琥珀酸。,神

15、經(jīng)元胞體和突觸的線粒體內(nèi)含有大量的GABA轉(zhuǎn)氨酶。由此就構(gòu)成了GABA旁路。它能使α--酮戊二酸經(jīng)此旁路生成琥珀酸，活躍三羧酸循環(huán)，可為腦組織提供約20%的能量。谷氨酸具有興奮作用，GABA有抑制作用，兩者可共同調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。臨床上對(duì)于驚厥和妊娠嘔吐的病人常常使用維生素B6治療，其機(jī)理就在于提高腦組織內(nèi)谷氨酸脫羧酶的活性，使GABA生成增多，增強(qiáng)中樞抑制作用。,2.3.1 γ-氨基丁酸（2）,圖 腦中TCA循環(huán)和GAB代謝旁

16、路,2.3.1 γ-氨基丁酸（3）,不同動(dòng)物轉(zhuǎn)化NH3的終產(chǎn)物：,水生動(dòng)物 排NH3,兩棲類 尿素,鳥類、爬蟲類 尿酸,哺乳動(dòng)物 尿素,2.4 氨基酸分解產(chǎn)物的代謝,肝臟是生成尿素的主要器官,氨是有毒的物質(zhì)，人體必須及時(shí)將氨轉(zhuǎn)變成無(wú)毒或毒性小的物質(zhì)，然后排出

17、體外。主要去路是在肝臟合成尿素、隨尿排出；一部分氨可以合成谷氨酰胺和門冬酰胺，也可合成其它非必需氨基酸；少量的氨可直接經(jīng)尿排出體外。尿中排氨有利于排酸。,2.4.1 氨的來(lái)源和去路,氨的來(lái)源和去路,1.葡萄糖－丙氨酸循環(huán)：肌肉組織中以丙酮酸作為轉(zhuǎn)移的氨基受體，生成丙氨酸經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁闻K。在肝臟中，經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成丙酮酸，可經(jīng)糖異生作用生成葡萄糖，葡萄糖由血液運(yùn)輸?shù)郊∪饨M織中，分解代謝再產(chǎn)生丙酮酸，后者再接受氨基生成丙氨酸。這一循環(huán)途

18、徑稱為“丙氨酸-葡萄糖循環(huán)（alanine-glucose cycle)。通過此途徑，肌肉氨基酸的NH2基，運(yùn)輸?shù)脚K臟以NH3或天冬氨酸合成尿素。(圖),葡萄糖丙氨酸循環(huán),2.4.2 氨的轉(zhuǎn)運(yùn)(1),饑餓時(shí)通過此循環(huán)將肌肉組織中氨基酸分解生成的氨及葡萄糖的不完全分解產(chǎn)物丙酮酸，以無(wú)毒性的丙氨酸形式轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟作為糖異生的原料。肝臟異性生成的葡萄糖可被肌肉或其它外周組織利用。2.氨與谷氨酸在谷氨酰胺合成酶(glutamine s

19、ynthetase)的催化下生成谷氨酰胺(glutamine)，并由血液運(yùn)輸至肝或腎，再經(jīng)谷氨酰酶(glutaminaes)水解成谷氨酸和氨。谷氨酰胺主要從腦、肌肉等組織向肝或腎運(yùn)氨。,2.4.2 氨的轉(zhuǎn)運(yùn)(2),根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人們很早就確定了肝臟是尿素合成的主要器官，腎臟是尿素排泄的主要器官。1932年Krebs等人利用大鼠肝切片作體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在供能的條件下，可由CO2和氨合成尿素。若在反應(yīng)體系中加入少量的精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸可

20、加速尿素的合成，而這種氨基酸的含量并不減少。為此，Krebs等人提出了鳥氨酸循環(huán)(ornithine cyclc)學(xué)說(shuō)。其后由Ratner和Cohen詳細(xì)論述了其各步反應(yīng)。鳥氨酸循環(huán)可概括為：,2.4.3 尿素合成,尿素中的兩個(gè)N原子分別由氨和天冬氨酸提供，而C原子來(lái)自HCO-3，五步酶促反應(yīng)，二步在線粒體中，三步在胞液中進(jìn)行。其詳細(xì)過程可分為以下五步：,CPSⅠ　作用機(jī)理,CPSⅠ作用機(jī)理,氨基甲酰磷酸(carbamyl pho

21、sphate)是在Mg++、ATP及N乙酰谷氨酸(Nacetyl glutamic acid,AGA)存在的情況下，由氨基甲酰磷酸合成酶I(carbamyl phosphate synthetaseI, CPSI)催化NH3和HCO－３在肝細(xì)胞線粒體中合成。,真核細(xì)胞中有兩種CPS：(1)線粒體CPS-Ⅰ利用游離NH3為氮源合成氨基甲酰磷酸，參與尿素合成。(2)胞液CPS-Ⅱ，利用谷氨酰胺作N源，參與嘧啶的從頭合成。,2.4.3.

22、1 氨基甲酰磷酸的合成,CPS-Ⅰ催化的反應(yīng)包括下述三步(圖)。(1)ATP活化HCO-3生成ADP和羰基硫酸(carbonyl phosphate)(2)NH2與羰基硫酸作用替代硫酸根，生成氨基甲酸(carbamate)和Pi。(3)第2個(gè)ATP對(duì)氨甲酸磷酸化，生成氨基甲酰磷酸和ADP。此反應(yīng)是不可逆的，消耗2分子ATP。CPS1是一種變構(gòu)酶，AGA是此酶變構(gòu)激活劑。由乙酰CoA和谷氨酸縮合而成。,肝細(xì)胞線粒體中

23、谷氨酸脫氫酶和氨基甲酰磷酸合成酶I催化的反應(yīng)是緊密偶聯(lián)的。谷氨酸脫氫酶催化谷氨酸氧化脫氨，生成的產(chǎn)物有NH3和NADH+H+。NADH經(jīng)NADH氧化呼吸鏈傳遞氧化生成H2O，釋放出來(lái)的能量用于ADP磷酸化生成ATP。因此谷氨酸脫氫酶催化反應(yīng)不僅為氨基甲酰磷酸的合成提供了底物NH3，同時(shí)也提供了該反應(yīng)所需要的能量ATP。氨基甲酰磷酸合成酶I將有毒的氨轉(zhuǎn)變成氨基甲酰磷酸，反應(yīng)中生成的ADP又是谷氨酸脫氫酶的變構(gòu)激活劑，促進(jìn)谷氨酸進(jìn)一步氧化脫

24、氨。這種緊密偶聯(lián)有利于迅速將氨固定在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，防止氨逸出線粒體進(jìn)入細(xì)胞漿，進(jìn)而透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液，引起血氨升高。,2.4.3.1 氨基甲酰磷酸的合成(2),鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶(ornithine transcarbamoylase)存在于線粒體中，通常與CPS－I形成酶的復(fù)合物催化氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)甲?；o鳥氨酸生成瓜氨酸。(注意：鳥氨酸，瓜氨酸均非標(biāo)準(zhǔn)α-氨基酸，不出現(xiàn)在蛋白質(zhì)中)。此反應(yīng)在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而鳥氨酸在胞液中生成，

25、所以必需通過一特異的穿梭系統(tǒng)進(jìn)入線粒體內(nèi)。,2.4.3.2 瓜氨酸的生成,瓜氨酸穿過線粒體膜進(jìn)入胞漿中，在胞漿中由精氨酸代琥珀酸合成酶(Argininosuccinate Synthetase)催化瓜氨酸的脲基與天冬氨酸的氨基縮合生成精氨酸代琥珀酸，獲得尿素分子中的第二個(gè)氮原子。此反應(yīng)由ATP供能。,2.4.3.3 精氨酸代琥珀酸的合成,精氨酸代琥珀酸裂解酶(Argininosuccinase)催化精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延

26、胡索酸．,上述反應(yīng)中生成的延胡索酸可經(jīng)三羧酸循環(huán)的中間步驟生成草酰乙酸，再經(jīng)谷草轉(zhuǎn)氨酶催化轉(zhuǎn)氨作用重新生成天冬氨酸。由此，通過延胡索酸和天冬氨酸，使三羧酸循環(huán)與尿素循環(huán)聯(lián)系起來(lái)．,2.4.3.4 精氨酸的生成,尿素循環(huán)的最后一步反應(yīng)是由精氨酸酶(arginase)催化精氨酸水解生成尿素并再生鳥氨酸，鳥氨酸再進(jìn)入線粒體參與另一輪循環(huán)。,尿素合成是一個(gè)耗能的過程，合成1分子尿素需要消耗4個(gè)高能磷酸鍵。(3個(gè)ATP水解生成2個(gè)ADP，2

27、個(gè)Pi，1個(gè)AMP和PPi)。從尿素循環(huán)底物水平上，能量的消耗大于恢復(fù)。由L－谷氨酸脫氫酶催化脫氨和延胡索酸經(jīng)草酰乙酸再生成天冬氨酸反應(yīng)中均有NADH的生成。經(jīng)線粒體再氧化可生成6個(gè)ATP(圖7-8)。,2.4.3.5 尿素的生成,尿素循環(huán)的能量代謝,2.4.3.6 尿素循環(huán)的能量代謝,CPS－I是線粒體內(nèi)變構(gòu)酶，其變構(gòu)激活劑AGA由N-乙酰谷氨酸合成酶催化生成，并由特異水解酶水解。肝臟生成尿素的速度與AGA濃度相關(guān)。當(dāng)氨基酸分解旺

28、盛時(shí)，由轉(zhuǎn)氨作用引起谷氨酸濃度升高，增加AGA的合成，從而激活CPS-I，加速氨基甲酰磷酸合成，推動(dòng)尿素循環(huán)。精氨酸是AGA合成酶的激活劑，因此，臨床利用精氨酸治療高氨血癥。,2.4.3.7 尿素循環(huán)的調(diào)節(jié), 正常生理情況下，血氨處于較低水平。尿素循環(huán)是維持血氨低濃度的關(guān)鍵。當(dāng)肝功能嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，尿素循環(huán)發(fā)生障礙，血氨濃度升高，稱為高氨血癥。氨中毒機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為，氨進(jìn)入腦組織，可與α酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸又與氨進(jìn)一步結(jié)

29、合生成谷氨酰胺，從而使α-酮戊二酸和谷氨酸減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)減弱，從而使腦組織中ATP生成減少。谷氨酸本身為神經(jīng)遞質(zhì)，且是另一種神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate,GABA)的前體，其減少亦會(huì)影響大腦的正常生理功能，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷。,2.4.3.8 高氨血癥和氨中毒,氨基酸經(jīng)聯(lián)合脫氨或其它方式脫氨所生成的α-酮酸有下述去路。1.生成非必需氨基酸－α-酮酸經(jīng)聯(lián)合加氨反應(yīng)可生成相應(yīng)的氨基酸。八種必需氨基酸中，

30、除賴氨酸和蘇氨酸外其余六種亦可由相應(yīng)的α-酮酸加氨生成。但和必需氨基酸相對(duì)應(yīng)的α-酮酸不能在體內(nèi)合成，所以必需氨基酸依賴于食物供應(yīng)。2.氧化生成CO2和水 這是α-酮酸的重要去路之一。由圖7可以看出α-酮酸通過一定的反應(yīng)途徑先轉(zhuǎn)變成丙酮酸、乙酰CoA、或三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，再經(jīng)過三羧酸循環(huán)徹底氧化分解。三羧酸循環(huán)將氨基酸代謝與糖代謝、脂肪代謝緊密聯(lián)系起來(lái)。,2.5 α-酮酸的代謝,氨基酸與糖、脂肪的關(guān)系,2.5.1 氨基酸

31、與糖、脂肪的關(guān)系,使用四氧嘧啶(alloxan)破壞犬的胰島β細(xì)胞，建立人工糖尿病犬的模型。待其體內(nèi)糖原和脂肪耗盡后，用某種氨基酸飼養(yǎng)，并檢查犬尿中糖與酮體的含量。若飼某種氨基酸后尿中排出葡萄糖增多，稱此氨基酸為稱生糖氨基酸(glucogenic amino acid)；若尿中酮體含量增多，則稱為生酮氨基酸(ketogenic amino acid)。尿中二者都增多者稱為生糖兼生酮氨基酸(glucogenic and ketogenic

32、 amino acid)。從表7-1中可以看出，凡能生成丙酮酸或三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物的氨基酸均為生糖氨基酸；凡能生成乙酰CoA或乙酰乙酸的氨基酸均為生酮氨基酸；凡能生成丙酮酸或三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物同時(shí)能生成乙酰CoA或乙酰乙酸者為生糖兼生酮氨基酸。,2.6 轉(zhuǎn)變生成糖和酮體,生酮+生糖兼生酮=“一兩色素本來(lái)老”（異亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、酪氨酸），其中生酮氨基酸為“亮賴”；除了這7個(gè)氨基酸外，其余均為生糖氨基

33、酸。,2.6.1 氨基酸和糖、脂肪的共有中間代謝產(chǎn)物,,1. 酮戊二酸衍生類型,2. 草酰乙酸衍生類型,3. 丙酮酸衍生類型,4. 甘油酸-3-磷酸衍生類型,5. 赤蘚糖-4-磷酸和烯醇丙酮酸磷酸衍生類型,6. 組氨酸生物合成,3.1 氨基酸合成代謝概況,組成人體蛋白質(zhì)的氨基酸中，有些氨基酸只能在植物及微生物體內(nèi)合成，人體必須從食物中攝取，這些氨基酸即必需氨基酸，其余的氨基酸可利用代謝中間產(chǎn)物合成，稱為非必需氨基酸。除酪氨酸外，

34、體內(nèi)非必需氨基酸由四種共同代謝中間產(chǎn)物(丙酮酸、草酰乙酸、α-酮戊二酸及3-磷酸甘油)之一作其前體簡(jiǎn)單合成。如前所述，酪氨酸由苯丙氨酸必需氨基酸羥化生成，嚴(yán)格講酪氨酸不是非必需氨基酸，對(duì)每日膳食中苯丙氨酸的需要量同時(shí)亦反映了對(duì)酪氨酸的需要量。,非必需氨基酸,半必需氨基酸：His,必需氨基酸：,Lys、Trp、Thr、Phe、Ile、Leu、Val、Met,3.2 氨基酸的生物合成,3.3 酮戊二酸衍生類型,α-酮戊二酸與NH3在L

35、-谷氨酸脫氫酶催化下(輔酶為NADPH)，還原氨基化生成L-谷氨酸；L-谷氨酸與NH3在谷氨酰胺合成酶催化下，消耗ATP而形成谷氨酰胺；L-谷氨酸γ—羧基還原成谷氨酸半醛,然后環(huán)化成二氫吡咯-5-羧酸，再由二氫吡咯還原酶作用還原成L-脯氨酸。L-谷氨酸也可在轉(zhuǎn)乙?；复呋律蒒-乙酰谷氨酸，再在激酶作用下，消耗ATP后轉(zhuǎn)變成N-乙酰-γ-谷氨酰磷酸，然后在還原酶催化下由NADP提供氫而還原成N-乙酰谷氨酸γ-半醛。最后經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶作用

36、，谷氨酸提供α -氨基而生成N-乙酰鳥氨酸，經(jīng)去乙酰基后轉(zhuǎn)變成鳥氨酸。通過鳥氨酸循環(huán)而生成精氨酸。由上所述，α -酮戊二酸衍生型可合成谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸等非必需氨基酸。,3.4 草酰乙酸衍生類型,在谷-草轉(zhuǎn)氨酶催化下，草酰乙酸與谷氨酸反應(yīng)生成L-天冬氨酸；天冬氨酸經(jīng)天冬酰胺合成酶催化，在谷氨酰胺和ATP參與下，從谷氨酰胺上獲取酰胺基而形成L-天冬酰胺；細(xì)菌和植物還可以由L-天冬氨酸為起始物合成賴氨酸或轉(zhuǎn)變成甲硫

37、氨酸。另外，L-天冬氨酸為起始物合成L-高絲氨酸，再轉(zhuǎn)變成蘇氨酸。L-天冬氨氨酸與丙酮酸作用進(jìn)而合成異亮氨酸。 由此可見，草酰乙酸衍生類型可合成L-天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸和異亮氨酸等6種氨基酸。,3.5 丙酮酸衍生類型,以丙酮酸為起始物可合成L-丙氨酸,L-纈氨酸和L-亮氨酸.,3.6 甘油酸-3-磷酸衍生類型,由甘油酸-3-磷酸起始,經(jīng)酶促可分別合成絲氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。絲氨酸由糖代謝中間產(chǎn)

38、物3－磷酸甘油經(jīng)三步反應(yīng)生成。(1)3－磷酸甘油酸在3－磷酸甘油酸脫氫酶催化下生成了3一磷酸羥基丙酮酸。(2)由谷氨酸提供氨基經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用生成3-磷酸絲氨酸。(3)3-磷酸絲氨酸水解生成絲氨酸。絲氨酸以兩種途徑參與甘氨酸的合成：(1)由絲氨酸羥甲酰轉(zhuǎn)移酶化直接生成甘氨酸，同時(shí)生成N5，N10－甲酰FH4。(2)由N5，N10－CHO-FH4，CO2和NH+4在甘氨酸合成酶催化下縮合生成。在蛋氨酸代謝中已討論過，人體中半胱氨酸可

39、由蛋氨酸分解代謝中間產(chǎn)物同型半胱氨酸和絲氨酸合成，半胱氨酸的巰基來(lái)源于必需氨基酸-蛋氨酸，故有人將其稱為半必需氨基酸。而在植物及微生物中，半胱氨酸在絲氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶催化下被乙?；〈蒓-乙酰絲氨酸(O-acetyl serine)。(2)乙?；粠€基取代生成半胱氨酸。反應(yīng)中的羥基由PAPS經(jīng)PAPS還原酶及亞硫酸還原酶催化生成。,3.7 赤蘚糖4-磷酸和烯醇丙酮酸磷酸衍生類型,芳香族氨基酸中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸可由赤蘚糖4-

40、磷酸為起始物在有烯醇丙酮酸磷酸條件下酶促合成分支酸，在經(jīng)氨基苯甲酸合成酶作用可轉(zhuǎn)變成鄰氨基苯甲酸，最后生成色氨酸；分支酸還可轉(zhuǎn)變成預(yù)苯酸，在預(yù)苯酸脫氫酶作用下聲稱對(duì)羥基苯丙酸，最后生成酪氨酸；在預(yù)苯酸脫水酶作用下預(yù)苯酸轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸，最后形成苯丙氨酸。,3.8 組氨酸生物合成,組氨酸酶促生物合成由磷酸核糖焦磷酸開始，首先把核糖-5-磷酸部分連接到ATP分子中的嘌呤環(huán)的第1號(hào)氮原子上生成N-糖苷鍵相連的中間物［N-1-（核糖-5’-磷

41、酸）-ATP］，經(jīng)過一系列反映最后合成L-組氨酸。,某些氨基酸在代謝過程中能生成含一個(gè)碳原子的基團(tuán)，經(jīng)過轉(zhuǎn)移參與生物合成過程。這些含一個(gè)碳原子的基團(tuán)稱為一碳單位。有關(guān)一碳單位生成和轉(zhuǎn)移的代謝稱為一碳單位代謝。體內(nèi)的一碳單位有：甲基(－CH3，methyl)、甲烯基(－CH2,methylene)，甲炔基(－CH＝,methenyl)、甲酰基(-CHO,formyl)及亞氨甲基(-CH＝NH,formimino)等。它們可分別來(lái)自甘

42、氨酸、組氨酸、絲氨酸、色氨酸、蛋氨酸等。,一碳單位的來(lái)源,3.9 氨基酸與一碳單位,一碳單位不能游離存在，通常與四氫葉酸(Tetrahydrofolic acid,FH4)結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)或參加生物代謝，F(xiàn)H4是一碳單位代謝的輔酶。 四氫葉酸由葉酸(folic acid)衍生而來(lái)。葉酸需經(jīng)二次還原方可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚暂o酶形式－FH4(圖7-13)。兩次還原均由二氫葉酸還原酶(dihyclrofolate reductase)所催化。,

43、3.10 一碳單位代酸的輔酶,四氫葉酸的生成,一碳單位共價(jià)連接于FH4分子的N5、N10位或N5和N10位上。,3.11 四氫葉酸的生成,一碳單位主要來(lái)源于絲氨酸，在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化為甘氨酸過程中產(chǎn)生的N5，N10-CH2-FH4；甘氨酸在甘氨酸合成酶(glycine synthase)催化下可分解為CO2，NH+4和N5，N10-CH2-FH4。此外，蘇氨酸和絲氨酸都可經(jīng)相應(yīng)酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸。因此亦可產(chǎn)生N5，N10

44、-CH2-FH4。在組氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼徇^程中由亞胺甲基谷氨酸提供了N5-CH＝NHFH4。色氨酸分解代謝能產(chǎn)生甲酸，甲酸可與FH4結(jié)合產(chǎn)生N10-CH2-FH4 。,3.12 一碳單位的來(lái)源及轉(zhuǎn)換,體內(nèi)一碳單位分別處于甲酸、甲醛不同的氧化水平，在相應(yīng)的酶促氧化還原反應(yīng)下可相互轉(zhuǎn)換。這些反應(yīng)中， N5 -CH3-FH4的生成基本是不可逆的。 N5 -CH3-FH4可將甲基轉(zhuǎn)移給同型半胱氨酸生成蛋氨酸和FH4 。催化此反應(yīng)的酶是N

45、5 -CH3-FH4同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，輔酶為甲基B12。此反應(yīng)不可逆，故N5 -CH3-FH4不能自蛋氨酸生成。,3.13 N5 -CH3-FH4的生成,蛋氨酸分子中的甲基也是一碳單位。在ATP的參與下蛋氨酸轉(zhuǎn)變生成S－腺苷蛋氨酸(Sadenosylmethionine,又稱活性蛋氨酸)。S-腺苷蛋氨酸是活潑的甲基供體。因此四氫葉酸并不是一碳單位的唯一載體。,3.14 蛋氨酸,1.一碳單位是合成嘌呤和嘧啶的原料，在核酸生物合

46、成中有重要作用。如N5－N10－CH＝FH4直接提供甲基用子脫氧核苷酸dUMP向dTMP的轉(zhuǎn)化。N10-CHO-FH4和N5N10-CH=FH4分別參與嘌呤堿中C2，C3原子的生成。2.SAM提供甲基可參與體內(nèi)多種物質(zhì)合成。例如腎上腺素、膽堿、膽酸等。一碳單位代謝將氨基酸代謝與核苷酸及一些重要物質(zhì)的生物合成聯(lián)系起來(lái)。一碳單位代謝的障礙可造成某些病理情況，如巨幼紅細(xì)胞貧血等?；前匪幖澳晨拱┧?氨甲喋呤等)正是分別通過干擾細(xì)菌及瘤細(xì)胞

47、的葉酸、四氫葉酸合成，進(jìn)而影響核酸合成而發(fā)揮藥理作用的。,3.15 一碳單位的功能,二、含硫氨基酸的代謝含硫氨基酸共有蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸三種，蛋氨酸可轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼岷碗装彼?，后兩者也可以互變，但后者不能變成蛋氨酸，所以蛋氨酸是必需氨基酸?(一)蛋氨酸代謝1.轉(zhuǎn)甲基作用與蛋氨酸循環(huán)　蛋氨酸中含有S甲基，可參與多種轉(zhuǎn)甲基的反應(yīng)生成多種含甲基的生理活性物質(zhì)。在腺苷轉(zhuǎn)移酶催化下與ATP反應(yīng)生成S-腺苷蛋氨酸。SAM中的甲基是

48、高度活化的，稱活性甲基，SAM稱為活性蛋氨酸。,3.16 蛋氨酸代謝（1）,SAM可在不同甲基轉(zhuǎn)移酶(methyl transferase)的催化下，將甲基轉(zhuǎn)移給各種甲接受體而形成許多甲基化合物，如腎上腺素、膽堿、甜菜堿、肉毒堿、肌酸等都是從SAM中獲得甲基的。SAM是體內(nèi)最主要的甲基供體。,3.16 蛋氨酸代謝（2）,SAM轉(zhuǎn)出甲基后形成S-腺苷同型半胱氨酸（S adenosyl homocystine，SAH)，SAH水解釋出

49、腺苷變?yōu)橥桶腚装彼?homocystine,hCys)。同型半胱氨酸可以接受N5桟H3桯F4提供的甲基再生成蛋氨酸，形成一個(gè)循環(huán)過程，稱為蛋氨酸循環(huán)(methionine cycle)。此循環(huán)的生理意義在于蛋氨酸分子中甲基可間接通過N5 -CH3-FH4由其它非必需氨基酸提供，以防蛋氨酸的大量消耗(圖)。,圖　S-腺苷蛋氨酸循環(huán),3.16 蛋氨酸代謝（3）,(二)半胱氨酸和胱氨酸的代謝1.半胱氨酸和胱氨酸的互變　半胱氨酸含巰基(

50、-SH)，胱氨酸含有二硫鍵（S-S-），二者可通過氧化還原而互變。胱氨酸不參與蛋白質(zhì)的合成，蛋白質(zhì)中的胱氨酸由半胱氨酸殘基氧化脫氫而來(lái)。在蛋白質(zhì)分子中兩個(gè)半胱氨酸殘基間所形成的二硫鍵對(duì)維持蛋白質(zhì)分子構(gòu)象起重要作用。而蛋白分子中半胱氨酸的巰基是許多蛋白質(zhì)或酶的活性基團(tuán)。,3.17 半胱氨酸和胱氨酸的互變,2.半胱氨酸分解代謝　 人體中半胱氨酸主要通過兩條途徑降解為丙酮酸。一是加雙氧酶催化的直接氧化途徑，或稱半胱亞磺酸途徑，另一是通

51、過轉(zhuǎn)氨的3-巰基丙酮酸途徑。,3.18 半胱氨酸分解代謝,3.活性硫酸根代謝　含硫氨基酸經(jīng)分解代謝可生成H2S，H2S氧化成為硫酸。半胱氨酸巰基亦可先氧化生成亞磺基，然后再生成硫酸。其中一部分以無(wú)機(jī)鹽形式從尿中排出，一部分經(jīng)活化生成3′磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸(3'-phosphoadenosine5'-phosphosulfate,PAPS)，即活性硫酸根。,3.19 活性硫酸根代謝,4.谷胱甘肽的合

52、成　谷胱甘肽(GSH)是一種含γ－酰胺鍵的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。GSH的合成通過γ－谷氨?；h(huán)(γ－glutamyl cycle)，由Meister提出，又稱為Meister循環(huán)(圖7-17)。γ-谷氨?；h(huán)有雙重作用，一是GSH的再合成，二是通過GSH的合成與分解將外源氨基酸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。,3.20 谷胱甘肽的合成,γ-谷氨?；h(huán),3.21 γ-谷氨酰基循環(huán),GSH的合成由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和GSH

53、合成酶所催化。由ATP水解供能。GSH的分解中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶和5氧脯氨酸酶及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)肽酶所催化。GSH在人體解毒、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝中均有重要作用。GSH的活性基團(tuán)是其半胱氨酸殘基上的巰基，GSH有氧化型和還原型兩種形式，可以互變。,谷胱甘胱還原酶催化上面反應(yīng)，輔酶為NADPH，細(xì)胞中GSH與GSSG的比例為100∶1。GSH可保護(hù)某些蛋白質(zhì)及酶分子的巰基不被氧化，從而維持其生物活性。如紅細(xì)胞中含有較多GSH，