突發(fā)性耳聾的診療進(jìn)展及指南解讀

1、突發(fā)性耳聾的診療進(jìn)展及指南解讀楊海弟 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻喉科,原因不明、突發(fā)性、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失（hearing loss/deafness）：美國(guó)333原則（3天內(nèi)3個(gè)頻率下降30dB以上）；至少相鄰兩個(gè)頻率下降20dBnHL以上（2015年中華耳鼻喉突聾診斷與治療指南）臨床表現(xiàn)-損害內(nèi)耳聽(tīng)器、和或前庭、并有伴發(fā)癥狀有可能被治愈的感音神經(jīng)性耳聾(及時(shí)診治),聽(tīng)覺(jué)產(chǎn)生,傳導(dǎo)通路,外耳中耳內(nèi)耳,定義,流行病學(xué)概況,美

2、國(guó)每10萬(wàn)人中有5至20人患有突發(fā)性聾，同時(shí)，大約每年有4000~25000例的新發(fā)病例。Teranishi等統(tǒng)計(jì)了日本三十年的突發(fā)性聾患病率分別為：3.9人／10萬(wàn)（1972年）、14.2人／10萬(wàn)（1987年）、19.4人／10萬(wàn)（1993年）、27.5人／10萬(wàn)（2001年）；發(fā)病率逐年上升。2011年德國(guó)突聾指南認(rèn)為德國(guó)目前的發(fā)病率為每年新增160~400/10萬(wàn)人，且雙側(cè)發(fā)病率低，占突聾患者的1.7%-4.9%。發(fā)

3、病率：英國(guó)Over 150,000 人中國(guó)突發(fā)性聾多中心研究結(jié)果顯示為2.3%（24/1048例）。我國(guó)還沒(méi)有這方面的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，但是隨著工作和生活節(jié)奏的日漸加快，我國(guó)的突聾發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，而且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢(shì)。從全世界來(lái)看發(fā)病率在5~20/10萬(wàn)人左右。,1.突然發(fā)生：至少相鄰2個(gè)頻率下降20dBnHL以上2.病因不明：未發(fā)現(xiàn)全身或局部明確病因3.可伴耳鳴、耳堵塞感、耳后皮膚感覺(jué)障礙等。4.可伴眩暈、惡

4、心、嘔吐。但不反復(fù)發(fā)作（德國(guó)指南指出，約有30%的突聾可以復(fù)發(fā)）除第Ⅷ顱神經(jīng)外，無(wú)其它顱神經(jīng)受損癥狀排除聽(tīng)神經(jīng)瘤、迷路炎、梅尼埃病、多發(fā)性硬化癥、耳梅毒、自身免疫性疾病、白血病等,突發(fā)性聾診斷依據(jù),可能的發(fā)病機(jī)制與病因,供血障礙（血管調(diào)節(jié)功能障礙，如血管痙攣；血管內(nèi)皮腫脹；血液流變學(xué)的障礙等）毛細(xì)胞離子通道障礙伴細(xì)胞功能障礙神經(jīng)突觸病變引起神經(jīng)介質(zhì)的功能障礙傳出調(diào)控失常血管紋細(xì)胞的離子通道病變引起內(nèi)淋巴電解質(zhì)異常，

5、有時(shí)出現(xiàn)膜迷路積水炎性病變（如內(nèi)淋巴囊炎）不明原因的病理生化和病理生理改變,臨床癥狀,側(cè)別：突聾一般單側(cè)發(fā)病，個(gè)別情況下可以雙側(cè)發(fā)?。?1/10雙側(cè)）原發(fā)癥狀（按照其出現(xiàn)的頻率）以下任何一項(xiàng)癥狀單獨(dú)或伴隨出現(xiàn)，均有可能是突發(fā)性聾，臨床均需謹(jǐn)慎進(jìn)行鑒別：突然發(fā)生的主觀聽(tīng)力下降（但是根據(jù)聽(tīng)力損失的程度以及頻率不同，不是所有的病人都有聽(tīng)力下降的感覺(jué)）耳鳴（約90%）耳悶脹感（50%以上）眩暈（30%~50%）聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏或重振

6、耳廓周?chē)悩痈杏X(jué)，感覺(jué)異常（全聾患者常見(jiàn)）繼發(fā)癥狀：恐懼感；焦慮感；耳鳴帶來(lái)的心理、睡眠干擾等，影響生活質(zhì)量。發(fā)病時(shí)點(diǎn)：1/3在早晨睡醒時(shí)；部分人在打電話(huà)時(shí)發(fā)生；聽(tīng)力下降前可以聽(tīng)到一聲巨響；部分聽(tīng)力“消失” ‘faded away’,按照聽(tīng)力曲線(xiàn)分型及可能機(jī)制,1.低頻下降型：500Hz以下，可有聽(tīng)力波動(dòng)，可能與內(nèi)淋巴積水有關(guān)。治療：激素+改善微循環(huán)藥物；預(yù)后：好2.中頻下降型：1KHz，少見(jiàn)，螺旋韌帶局部供血障礙，柯替氏器的缺

7、氧損傷以及基因缺陷（遺傳性）。治療：激素+改善微循環(huán)藥物；預(yù)后：好3.高頻下降型：4KHz以上，可能是外毛細(xì)胞損傷（聽(tīng)力損失多在50 dB以下）和/或內(nèi)毛細(xì)胞損傷（聽(tīng)力損失約在60 dB以上）。治療：激素+利多卡因；預(yù)后：差4.平坦下降型：全頻（平均聽(tīng)閾在80dBHL以?xún)?nèi)）：可能是血管紋功能障礙，如供血障礙。治療：激素+降低纖維蛋白原藥物（東菱迪芙）+改善微循環(huán)藥物預(yù)后：較好5.全聾（含極重度聾，平均聽(tīng)閾在81dBHL以上）：可能

8、是血管栓塞、血栓形成或內(nèi)耳出血。治療：激素+降低纖維蛋白原藥物（東菱迪芙）+改善微循環(huán)藥物；預(yù)后：差,,治療現(xiàn)狀,當(dāng)前無(wú)法針對(duì)病因進(jìn)行治療，對(duì)突發(fā)性聾的治療缺乏針對(duì)性國(guó)際上缺乏高質(zhì)量的臨床研究，缺乏有說(shuō)服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，文獻(xiàn)報(bào)告的各種治療方法、療效常有很大爭(zhēng)議。中國(guó)突發(fā)性聾臨床多中心研究數(shù)據(jù)（大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究）表明：突發(fā)性聾根據(jù)聽(tīng)力曲線(xiàn)進(jìn)行分型對(duì)治療具有重要意義；低中頻下降型療效最好，平坦型次之，而中高頻下降型和全

9、聾型效果不佳；改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物和糖皮質(zhì)激素對(duì)各型突發(fā)性聾均有效；聯(lián)合用藥比單一用藥效果要好。,突聾的一般治療原則,血液流變學(xué)治療（如血液稀釋、擴(kuò)管、加快血液流動(dòng)、降低血漿粘稠度等）抗水腫治療（使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素）離子治療（改變離子通道）減輕膜迷路積水（如改變滲透壓治療，脫水治療）抗氧化劑抑制血栓形成降低纖維蛋白原高壓氧艙治療（所有治療方法無(wú)效，發(fā)病1月后可以嘗試治療）,（一）全身用藥1、  血液流變學(xué)治

10、療,血液稀釋、擴(kuò)管、加快血液流動(dòng)、降低血漿粘稠度等。使用的藥物有羥乙基淀粉（HES）和/或己酮柯柯鹼。HES在使用期間有搔癢的副作用，要仔細(xì)評(píng)估使用HES的危險(xiǎn)，總劑量不要超過(guò)300g。國(guó)內(nèi)：低分子右旋糖苷金納多：純植物提取，副作用小，Birks等人（2002）報(bào)道，治療突聾和急性耳鳴的首選，同時(shí)研究證明可改善癡呆患者的認(rèn)知能力,金納多顯著增加內(nèi)耳的血流灌注,左耳（對(duì)照組）血流與金納多處理后右耳（實(shí)驗(yàn)組）血流量比率,將豚鼠隨

11、機(jī)分為兩組，通過(guò)脂多糖鼓室內(nèi)灌注（右耳）制造內(nèi)耳損傷模型。,對(duì)照組：右耳：脂多糖＋金納多（鼓室，腹腔）左耳：不處理實(shí)驗(yàn)組：右耳：脂多糖左耳：不處理,Jang CH, Cho YB, Kim JS et al. Effect of Ginkgo biloba extract on endotoxin-induced labyrinthitis. Int J pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75

12、(7): 905-9,金納多可清除自由基,12,Kampkötter et al., Pharmacol Res 2007;55:139-147,熱應(yīng)激下ROS生成,相對(duì)熒光單位,在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中檢測(cè)由熱應(yīng)激產(chǎn)生的ROSH2DCF-DA ? 跨細(xì)胞膜 ? 胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為H2DCFs ? 經(jīng) ROS氧化 ? 熒光染料標(biāo)記DCF EGb 761®顯著降低氧自由基水平并避免細(xì)胞結(jié)構(gòu)氧化,時(shí)間 ，37oC時(shí) (小時(shí)),*

13、,#,* p < 0.05, # p < 0.01,,保護(hù)毛細(xì)胞保護(hù)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聽(tīng)覺(jué)中樞的正常功能提升前庭代償恢復(fù)能力有助前庭核突觸增多和功能增強(qiáng),金納多保護(hù)耳部毛細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞,保護(hù)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,將2 mg 慶大霉素 (耳毒性藥物）注入至豚鼠左內(nèi)耳將0.9% 氯化鈉溶液以相同方式注入至右內(nèi)耳作為對(duì)照注射2天前開(kāi)始EGb 761® 治療(100 mg/kgBW口服),14,Yang

14、 et al. 2010, J Nutr Biochem, Doi:10.1016/j.jnutbio.2010.08.009,EGb 761®防止耳蝸毛細(xì)胞凋亡，并保持聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng),金納多保護(hù)內(nèi)耳免受有毒化合物影響,2、  抗水腫治療（皮質(zhì)類(lèi)固醇激素）,是目前國(guó)際公認(rèn)的治療突聾的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。建議根據(jù)個(gè)體差異用糖皮質(zhì)激素治療突聾。糖皮質(zhì)激素的治療方案是3天之內(nèi)，至少使用250mg強(qiáng)的松或者相同劑量的其他藥物。

15、然后逐漸減量。如果有效繼續(xù)用藥，同時(shí)注意觀察全身情況。,3、  離子治療（改變離子通道）,從實(shí)驗(yàn)研究中知道，靜脈內(nèi)給與大劑量局部麻醉藥如利多卡因或普魯卡因可以影響感覺(jué)細(xì)胞（傳送通道）、血管紋細(xì)胞（離子轉(zhuǎn)運(yùn)）以及內(nèi)毛細(xì)胞的傳入神經(jīng)突觸（如NMDA-受體-輔助的離子通道）的離子轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床上主要是從耳鳴患者的研究中發(fā)現(xiàn)的。過(guò)大的劑量可以引起痙攣、中樞呼吸抑制以及心臟血液循環(huán)障礙，因此離子治療應(yīng)該住院進(jìn)行。,4、  減輕

16、膜迷路積水,(如改變滲透壓治療，脫水治療）理論根據(jù)是，低、中頻聽(tīng)力下降可能是膜迷路積水。副作用是可能出現(xiàn)一過(guò)性，有時(shí)是永久性的聽(tīng)力下降。,5、 抗氧化劑,細(xì)胞毒性反應(yīng)氧-和氮（ROS，RNS），也被稱(chēng)為所謂的自由基，生理上可以在所有細(xì)胞中產(chǎn)生，通過(guò)內(nèi)源性細(xì)胞抗氧化的化學(xué)結(jié)合和酶反應(yīng)被中和。在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，如在噪聲負(fù)荷后或者血供障礙，以及使用耳毒性藥物如Cisplatin，氨基甙類(lèi)抗生素等情況下，在代謝代償失調(diào)的內(nèi)耳細(xì)胞中，RO

17、S，RNS-產(chǎn)物增加，內(nèi)源性抗氧化劑缺失。在前瞻性研究中使用合成的抗氧化劑，如臨床上批準(zhǔn)使用的α-硫辛酸能夠明顯減輕細(xì)胞損傷和聽(tīng)力下降。現(xiàn)在正在研究這種藥物臨床試用的可能性。,6、 抑制血栓形成,通過(guò)抑制血栓形成來(lái)治療急性心血管疾病和預(yù)防治療的方法對(duì)部分突聾患者有效。但是對(duì)照研究沒(méi)有觀察到明確的療效。使用大劑量水楊酸能夠觀察到可逆的耳毒性反應(yīng)。,7、 高壓氧艙治療,關(guān)于高壓氧艙治療突聾也有很大的爭(zhēng)議。如果藥物治療無(wú)效，單獨(dú)進(jìn)行高壓氧艙治

18、療部分患者的聽(tīng)力也有所改善，但是突聾的時(shí)間不能長(zhǎng)于3個(gè)月。,（二）局部用藥,最近，局部用藥治療內(nèi)耳病變成為熱點(diǎn)。鼓室用藥的前提是，藥物能夠通過(guò)圓窗膜彌散到鼓階并分布到內(nèi)耳。局部用藥并不是一個(gè)新的想法，早在幾十年前就已經(jīng)通過(guò)鼓膜，鼓室內(nèi)使用局麻藥和氨基甙類(lèi)抗生素治療內(nèi)耳病變圓窗給與少量的藥物后，內(nèi)耳液體能夠達(dá)到較高作用水平。現(xiàn)在的藥代動(dòng)力學(xué)研究也證實(shí)了這種學(xué)說(shuō)。局部用藥可以避免長(zhǎng)期全身系統(tǒng)用藥的副作用和并發(fā)癥。2003年在德國(guó)

19、圖賓根醫(yī)院進(jìn)行的安慰劑對(duì)照，雙盲的隨機(jī)多中心研究發(fā)現(xiàn)，（12例患者）圓窗給藥的療效沒(méi)有顯著性差異。,（三）非藥物治療方法,體外電泳法降低纖維蛋白原：通過(guò)電泳法或者其他的過(guò)濾方法通過(guò)沉淀去除可疑的病原后，把清潔后的血漿重新輸給病人體外電泳法可以清除病理性的蛋白質(zhì)；與蛋白相關(guān)的病理物質(zhì)或血液中的病變細(xì)胞。可分為非選擇性和選擇性血漿電泳；全血電泳和細(xì)胞電泳。通過(guò)降低纖維蛋白原來(lái)降低血液粘稠度，減少血液細(xì)胞成分凝聚的傾向。但是是否能夠減少終

20、末血管內(nèi)尚未穩(wěn)定的纖維細(xì)胞聚集尚有爭(zhēng)論。現(xiàn)在已經(jīng)有2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證明降低纖維蛋白原治療突聾是有效的。同時(shí)可以降低LDL-膽固醇和脂蛋白。,Suckfüll等人比較了體外電泳與標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，即強(qiáng)地松+HES+已酮柯柯堿的治療結(jié)果平均聽(tīng)閾的提高水平，電泳法比標(biāo)準(zhǔn)方案好，但是結(jié)果沒(méi)有顯著性差異證明電泳法的療效至少與持續(xù)10天的激素+血液流變學(xué)治療是等效的，而且電泳法只需要大約2h。使用這種方法必須具備專(zhuān)業(yè)設(shè)備、

21、技術(shù)、個(gè)人能力等基本條件（參照德國(guó)工作協(xié)會(huì)臨床腎病電泳標(biāo)準(zhǔn)）,,（四）康復(fù)器械輔助,對(duì)于聽(tīng)力無(wú)法恢復(fù)或部分恢復(fù)，仍影響交流必須建議借助聽(tīng)覺(jué)補(bǔ)償康復(fù)助聽(tīng)器：有部分殘余聽(tīng)力，特別適合耳聾伴耳鳴患者聲橋：中重度以下患者或不愿佩戴助聽(tīng)器者人工耳蝸：雙側(cè)重度耳聾或單側(cè)伴嚴(yán)重耳鳴患者,療效評(píng)定及影響因素,耳聾類(lèi)型聽(tīng)力損失程度開(kāi)始治療距離發(fā)病的時(shí)間是否伴有眩暈,療效,預(yù)后因素,他山之石：美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科基金會(huì)（AAO-HNSF

22、）突發(fā)性聾臨床實(shí)踐指南解讀,,SSNHL與傳導(dǎo)性聾相鑒別,自然病程、醫(yī)學(xué)干預(yù)的益處及風(fēng)險(xiǎn)，目前有效證據(jù)的局限性,未完全恢復(fù)的患者助聽(tīng)技術(shù)以及其它措施的可能益處,診斷ISSNHL 6個(gè)月內(nèi)，隨訪(fǎng)并進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)評(píng)估,鼓室內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素灌注（補(bǔ)救治療）,MRI、聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)（ABR）聽(tīng)力評(píng)估,排除蝸后病變,激素作為初始治療診斷后3個(gè)月內(nèi)高壓氧治療,顱腦CT檢查,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查,不建議：其他藥物使用,,,,,,激素治療：ISSNHL發(fā)生后立

23、即口服，最好在14 d內(nèi)，據(jù)報(bào)道SSNHL發(fā)生后6周以?xún)?nèi)也有效，強(qiáng)的松1 mg/kg·d（最大劑量通常為60 mg/d）或甲潑尼龍48 mg/d或地塞米松10 mg/d，全劑量7～14 d，然后逐漸減量,鼓室內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素灌注：全身治療失敗后立即進(jìn)行，地塞米松24 mg/ml、16 mg/ml或10 mg/ml（常用），甲潑尼龍40 mg/ml或30 mg/ml，每次注射0.4～0.8 ml于中耳腔內(nèi)，每3～7 d注射3

24、～4次。,,高壓氧治療：越早效果越佳,Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss Meta-analysis. ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG激素在北美也是應(yīng)用最廣泛的治療突聾藥物,激素與安慰劑：無(wú)差異,激素+抗病毒與安慰劑：無(wú)差異,激素與其他治療：無(wú)差異,Steroids for Treatment of Sudden Sensorineural

25、Hearing Loss:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. The Laryngoscope2014,激素與安慰劑配對(duì)：無(wú)差異,激素全身應(yīng)用與鼓室內(nèi)注射配對(duì)：無(wú)差異,鼓室內(nèi)注射作為挽救性治療：有用,存在問(wèn)題,①確定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的和以證據(jù)為基礎(chǔ)的SSNHL的定義②探討糖皮質(zhì)激素治療相對(duì)于安慰劑的有效性③進(jìn)一步探討高壓氧治療的效果④制定標(biāo)準(zhǔn)化效果的標(biāo)準(zhǔn)，以幫助臨床研究的比較