糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松診療進展

1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療進展Current diagnosis and treatment for Glucocorticoid-induced Osteoporosis(GIOP),目 錄,,基本概念,,發(fā)生機制,,防治指南,,藥物治療,,流行病學(xué),骨質(zhì)疏松癥的定義,是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。,正常骨,骨質(zhì)酥松,嚴重骨質(zhì)酥松,3,骨質(zhì)疏松的分類,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,由于疾

2、病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病,4,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,主要發(fā)生在青少年，病因未明,特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,老年人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松,,一般發(fā)生于婦女絕經(jīng)后5

3、-10年內(nèi),I型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,,,,,,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,II型：老年性骨質(zhì)疏松癥,,,,,糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因,GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松,HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis[ J]. Am J

4、Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.,5,GIOP的臨床表現(xiàn),癥狀視骨質(zhì)疏松程度及原發(fā)疾病而不同：多數(shù)癥狀隱匿，X片檢查時才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難，嚴重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導(dǎo)致骨折主要體征與原發(fā)性骨質(zhì)疏松類似：身高縮短、嚴重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn),6,GIOP的特點,,,GC使用初期即可發(fā)生GIOP，GCs應(yīng)用的

5、最初3個月迅速下降，在第6個月達高峰，此后相對較慢而穩(wěn)定的骨礦物質(zhì)丟失,,,,,GC劑量越大，骨量丟失越多,GC無安全閾值：即使長期小劑量GC吸入治療，也可導(dǎo)致多部位骨量丟失,停用GC6個月后骨量可部分恢復(fù)，但已發(fā)生的相關(guān)性骨折不可逆,GIOP,中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2013. 17(6): 363-368.,7,目 錄,,基本概念,,發(fā)生機制,,防治指南,,藥物治療,,流行病學(xué),糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失,v

6、an Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%長期接受糖皮質(zhì)激素

7、治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%,腰椎BMD流失(%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),9,開始糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率迅速升高,10,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.M c K e n z i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l

8、, 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5,非椎骨骨折發(fā)生率(%),1年前,糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,>7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3月,3-6月,6-9月,9-12月,<2.5mg/天,快速的骨丟失發(fā)生在GC開始治療的最初3-6月骨折危險性增加,這種危險性不依賴于原有的基礎(chǔ)病變、 年齡、性別而獨立存在的,11

9、,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高,椎骨骨折中僅有30％有癥狀，然而臨床及放射學(xué)證實的椎骨骨折均導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高研究顯示：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達37％,551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量≥1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女,無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%),12,GIO的治療率低（英國）,va

10、n Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,糖皮質(zhì)激素患者使用骨質(zhì)疏松藥物（二膦酸鹽、HRT、維生素D、降鈣素）的僅占4.0-5.5%,二膦酸鹽,雌激素替代治療（HRT）,2.52.01.51.00.50.0,4.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0,使用骨質(zhì)疏松藥物患者比例（％）,高劑量中劑量低劑量,12,維生素D,降鈣素,1.51.

11、00.50.0,1.51.00.50.0,使用骨質(zhì)疏松藥物患者比例（％）,13,風(fēng)濕疾病患者GIO防治認知度調(diào)查,227名正在口服強的松的風(fēng)濕性疾病患者（91.2%為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者）接受有關(guān)骨質(zhì)疏松防治的問卷調(diào)查,Blalock SJ, et al. Arthritis and Rheumatism. 2005, 53(5):732-9.,問卷調(diào)查顯示：僅有約1/3的患者曾接受到有關(guān)骨質(zhì)疏松預(yù)防方面的建議,n=82,n=6

12、0,n=18,n=15,n=14,n=11,n=10,目 錄,,基本概念,,發(fā)生機制,,防治指南,,藥物治療,,流行病學(xué),,,糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失,李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3),,15,GC減少鈣吸收，增加鈣排泄,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁

13、腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失,16,GC抑制成骨細胞介導(dǎo)的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過對成骨細胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,17,GC對骨骼局部因子的調(diào)節(jié),Alesci S, et al.

14、 Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細胞生長因子RANKL： 細胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2：

15、 前列腺素合成酶-2,糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收,18,GC使性激素分泌減少,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成,19,GC使肌力下降,Endocrinol,2008

16、,197:1-10,,糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3β等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān),,20,2010年Weinstein報道了新的作用機制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少,Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: T

17、he role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564–570,目 錄,,基本概念,,發(fā)生機制,,防治指南,,藥物治療,,流行病學(xué),23,診斷指標(biāo)包括骨密度低下及/或脆性骨折，有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP依據(jù)BMD的骨質(zhì)疏松癥診斷,GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國

18、骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,GIOP各國防治指南,2012,2001、2010,2006,2013,24,ACR 2010與ACR 2001比較,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44:1496–503JENNIFER

19、M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526,25,ACR 2010：GIOP的評估時機要前移,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526,所有的劑量使用3個月或預(yù)期使用3個月（證據(jù)水平 C級）,26,生活方式的調(diào)整建

20、議和評估（17條推薦意見）,,患者接受任何劑量或療程≥3個月的GC治療，均推薦補充鈣和維生素D (800-1000IU/天相當(dāng)于20-25μg/天) 。,強調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2010;62(11):1515-1526,27,積極推薦FRAX工具評估患者風(fēng)險,骨密度不再被認為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風(fēng)險

21、的指標(biāo)2007年WHO推薦FRAX作為骨折絕對風(fēng)險的評估工具預(yù)測患者10年發(fā)生骨折的風(fēng)險，適用于40-90歲,基本條件年齡性別體重身高,,骨折風(fēng)險因子 父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度,,綜合評估，計算出骨折相對風(fēng)險,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hob

22、oken). 2010;62(11):1515-26.,28,FRAX：WHO推薦的危險度評估工具,29,FRAX 對有GC治療史的絕經(jīng)后婦女與≥ 50歲男性骨折風(fēng)險的評估,,白人婦女,年齡（年）,非洲婦女,年齡（年）,白人男性,非洲男性,接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與≥50歲男性骨折風(fēng)險評估表※,※ 采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)激素使用進行計算，此次評估未涉及其他危險因子,Grossman JM, Gordon R, Ra

23、nganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,30,ACR 2010：GIOP何時開始干預(yù)？,一級預(yù)防：預(yù)期使用激素的一開始即需考慮GIOP的干預(yù)，以降低骨折的風(fēng)險；二級預(yù)防：對于已經(jīng)開始使用激素并出現(xiàn)骨流失的患者，可以立即開始干預(yù)和治療；“對于GIOP來說，任何時間開始治療都不算早，（即使錯過了早期的干預(yù)時機，）任何時間開始也不算晚”。,

24、1、Jean-Pierre Devogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2006) 17: 8–192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176–1

25、78 24.,31,絕經(jīng)前婦女和 50 歲以下男性,對于有生育預(yù)期的女性，推薦應(yīng)用半衰期短的藥物,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,32,絕經(jīng)后婦女和 50 歲以上男性,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Car

26、e Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,33,IOF-ECT 2012：FRAX的使用,FRAX中不考慮糖皮質(zhì)激素使用的劑量和療程FRAX以2.5-7.5mg/d為標(biāo)準(zhǔn)計算10年骨折風(fēng)險， 對于高劑量和低劑量患者，結(jié)果可能會低估或高估,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012,34,IOF-ECT

27、 2012：骨折風(fēng)險評估和管理流程,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012,35,IOF-ECT 2012的治療路徑與ACR類似,絕經(jīng)后婦女或≥50歲男性,絕經(jīng)前婦女或≤50歲男性,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012,36,37,英國GIO

28、防治指南,Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Royal College of Physicians, London,脆性骨折的定義40歲

29、后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應(yīng)用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負重鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評估跌倒危險和給予相應(yīng)的建議,1 脆性骨折史患者的進一步檢查：全血細胞計數(shù)（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)

30、肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白檢驗同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測血清促卵泡素（FSH）男性：檢測血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2 根據(jù)年齡和骨折可能性采取合適的治療3 維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌激素替代治療

31、、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準(zhǔn)用于GIO治療,38,中國GIOP診治指南（2006）,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,對于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當(dāng)?shù)呢撝伢w育活動、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物

32、治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,中國糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治專家共識（2013）,中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治專家共識.2013,39,指南的指導(dǎo)意義,目 錄,,基本概念,,發(fā)生機制,,防治指南,,藥物治療,,流行病學(xué),基礎(chǔ)類藥物：鈣劑,無機鈣--碳酸鈣含鈣量較高, 但大都溶解度低, 胃腸道刺激極大有機酸鈣--葡萄糖酸鈣

33、含鈣量偏低,而溶解性好,同樣也會對胃腸道刺激碳酸鈣D3片（鈣爾奇）含鈣600mg，VD3 125 IU（3.125μg）,42,何曉霞,王蕾,柴中平,代易雄,羅剛明. 中國藥業(yè),2001,06:3-4.,基礎(chǔ)類藥物：活性維生素D及其類似物,43,活性維生素D適用于老年人、腎功能不全及1α羥化酶缺乏患者,維生素D及活性維生素D類似物,鈣爾奇用了能不能用骨化三醇?,1. 用藥過量可引起高鈣血癥，監(jiān)測血鈣、磷濃度2. 由于骨化三醇是現(xiàn)

34、有的最有效的維生素D代謝產(chǎn)物，故不建議其他維生素D制劑與其合用，從而避免高維生素D血癥。,44,抗骨質(zhì)疏松治療措施,雙膦酸鹽,性激素替代治療 （HRT）,降鈣素類,甲狀旁腺素氨基端片段（PTH1-34),骨吸收抑制劑,骨形成促進劑,,,氟制劑:小規(guī)模臨床試驗證實可增加脊柱BMD ,尚須進一步驗證,,,45,雙膦酸鹽,較大規(guī)模的臨床試驗表明可增加股骨近端和脊柱 BMD, 能降低椎體骨折危險性,對保持骨量最有效 聯(lián)合應(yīng)用維生素D制劑可增

35、強雙膦酸鹽的效果,目前日本、美國及英國及國內(nèi)均推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療的一線用藥,46,雙膦酸鹽,1代 不含氮的雙膦酸鹽 依替膦酸鈉 氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續(xù)給藥有導(dǎo)致軟骨病和誘發(fā)骨折的可能2代 含氮的雙膦酸鹽 帕米膦酸二鈉 伊班膦酸治療劑量不阻礙骨礦化3代 具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽 阿倫磷酸鈉 利塞膦酸不但消除了正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效

36、增強,47,阿侖磷酸鈉應(yīng)用注意點,必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘 非臥位和不進食對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用 開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素D缺乏腎功能異?；颊呱饔?惡心、嘔吐、腹瀉等,不良反應(yīng),48,,抑制骨吸收明顯減輕急性骨折患者的骨痛,降鈣素類,美國及我國風(fēng)濕病學(xué)會建議將將其作為GIOP治療的二線藥物,用途：用于長期GCs治療BMD已降低， 但不能應(yīng)用雙膦酸鹽者椎體骨折后有

37、嚴重骨痛的患者,49,目前臨床應(yīng)用的降鈣素多為人工合成的鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素衍生物劑型有注射劑和鼻噴劑,降鈣素是多肽制劑，使用前需做過敏試驗。,注意,降鈣素類,50,性激素替代治療 （HRT）,限于圍絕經(jīng)期婦女雌激素缺乏癥狀明顯者絕經(jīng)后婦女不適合應(yīng)用雙膦酸鹽者男性性激素水平減低的男性患者,尚有爭議,可阻止骨丟失，增加脊柱和髖部的BMD,小規(guī)模的臨床試驗證實對男性病人補充睪酮可顯著增加脊柱BMD ，但需要充分評價前列腺癌的危險性,