惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療講訴

1、河南省腫瘤放射治療中心 王建華,《中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療》,河南省腫瘤醫(yī)院,,膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ--Ⅳ級，Ⅲ，Ⅳ級為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。 近30年，原發(fā)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，老年人群尤為明顯。美國腦膠質(zhì)瘤注冊中心統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)病例超過14000。 膠質(zhì)瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)部遺傳因素

2、和外部因素相互作用的結(jié)果，具體發(fā)病機(jī)制尚不明了。,,膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征 診斷主要依靠MRI和CT影像學(xué) 通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷 惡性膠質(zhì)瘤的治療采取以手術(shù)治療為主，結(jié)合放射治療和化療等療法的綜合治療 手術(shù)可以緩解臨床癥狀，延長生存期并獲得足夠標(biāo)本用以明確病例診斷和分子學(xué)水平研究 放療可以殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)

3、胞，延長生存。,,1 常規(guī)分割 X 線外照射 2 靶區(qū)的確定 3 替莫唑胺的臨床應(yīng)用 4 假性進(jìn)展,前 言,惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療對生存有益3D-CRT或IMRT可保護(hù)正常腦組織，但其推 高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定放療和化療的聯(lián)合已成為惡性膠質(zhì)瘤的治療 趨勢,1.Laperriere N, et al. Radiother Oncol. 2002;64:2

4、59-73.,,河南省腫瘤醫(yī)院,Walker et al. J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,總生存期（月） A組: 手術(shù)+最佳支持治療； B組: 手術(shù)+BCNU；C組: 手術(shù)+放療； D組: 手術(shù)+BCNU+放療,術(shù)后放療可延長惡性膠質(zhì)瘤患者生存期,總生存曲線,中位總生存期：A組=3.2個(gè)月B組=4.3個(gè)月C組=8.1個(gè)月D組

5、=8.0個(gè)月,,A,B,C,D,總生存率（%）,河南省腫瘤醫(yī)院,術(shù)后放療顯著延長惡性膠質(zhì)瘤患者生存,,,,,河南省腫瘤醫(yī)院,一、常規(guī)分割的 X 線外照射,河南省腫瘤醫(yī)院,常規(guī)分割X線外照射,術(shù)后2-4周內(nèi)盡快開始放療常規(guī)分割: 1.8-2.0Gy/次，5次/周; 6-10MV電子直線 加速器 X線外照射 標(biāo)準(zhǔn)劑量: 60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首

6、選治療方 式,強(qiáng)烈推薦,河南省腫瘤醫(yī)院,Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43.,術(shù)后放療的延遲時(shí)間越長，患者生存期越短,術(shù)后盡早放療 有效提高療效,,,河南省腫瘤醫(yī)院,標(biāo)準(zhǔn)放療劑量：60Gy，分割30-33次,Chris Irwin，J Neurooncol (2007) 85:339–343,接受60Gy治療的GBM患者

7、的中位生存時(shí)間是58周,河南省腫瘤醫(yī)院,分割方式的改變對生存率無影響（ I 級證據(jù) ）,Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407.,不同分割方式的放療對惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較,,,河南省腫瘤醫(yī)院,近距離放療增加劑量并無獲益,BTCG8701：常規(guī)外照射后行定向植入125I 以增加放療的局部劑量，并不能延長患者的長期生存（ I 級證據(jù) ）,總生存曲線,總生存期（周）,Se

8、lker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343–355.,p=0.101,,,,,,I-125+BCNU(n=133),BCNU(n=137),中位生存期=68.1周,,中位生存期=58.9周,,總生存率,,河南省腫瘤醫(yī)院,3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益（ II 級證據(jù) ）,Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642.,不同推量的IMR

9、T對惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較,,,河南省腫瘤醫(yī)院,適形放射治療(MLC),河南省腫瘤醫(yī)院,適形放射治療(MLC),河南省腫瘤醫(yī)院,體積-劑量直方圖（DVH）評價(jià),河南省腫瘤醫(yī)院,Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.,,RTOG 9305：常規(guī)放療輔以BCNU后，繼續(xù)給予SRS并不能延長GBM患者生存期（ I 級證據(jù) ）,總生存曲線,,總生存率（%

10、）,SRS治療不能延長GBM患者生存期,河南省腫瘤醫(yī)院,SRS可使復(fù)發(fā)GBM患者生存獲益,Stephanie E. Combs, M.D.Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM). Cancer 2005;104:2168–73.,SRS后的總生存率（6個(gè)月時(shí)為72%，12個(gè)月時(shí)為38%）,

11、SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對體積較小的腫瘤有優(yōu)勢,河南省腫瘤醫(yī)院,總 結(jié),術(shù)后早期放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)放療總劑量為54-60Gy，30-33次分割一定劑量范圍內(nèi)，增加腫瘤照射劑量并不能獲益分割方式的改變對生存率無影響采用近距離放療增加劑量并無獲益3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一,河南省腫瘤醫(yī)院,

12、二、靶區(qū)的確定,河南省腫瘤醫(yī)院,局部放療,對于惡性膠質(zhì)瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結(jié)果無顯著差異（ I 級證據(jù) ）,Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26.,總生存曲線,,河南省腫瘤醫(yī)院,靶區(qū)的確定,綜合所有影像學(xué)上顯示的腫瘤及相關(guān)水腫，并外擴(kuò)足夠的邊界對于強(qiáng)化的高級別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并再外擴(kuò)約2cm，

13、而后縮野推量時(shí)，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cm,Perez, Brady's. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.,河南省腫瘤醫(yī)院,三、替莫唑胺（TMZ）的應(yīng)用,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺 - 新型烷化劑，具有卓越藥理學(xué)特性,生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液

14、，直達(dá)腫瘤病灶無蓄積性毒性耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測,河南省腫瘤醫(yī)院,GBM,替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療 MGMT啟動 子甲基化者 獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)一 高劑量放療條件下：替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單純放療,河南省腫瘤醫(yī)院,研究背景,對于高級別的惡性膠質(zhì)瘤的治療，HD-CRT(大劑量放療，≥70Gy)是其中的治療方案之一研究的目: 比較替莫唑胺同步放化療與單獨(dú)HD

15、-CRT的療效,Watkins JM et al, J Neurooncol(2009)93:343-348,河南省腫瘤醫(yī)院,研究方案,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,HD-CRT大劑量放療（78Gy）泰道®劑量：標(biāo)準(zhǔn)方案,河南省腫瘤醫(yī)院,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,替莫唑胺同步放化

16、療優(yōu)于單獨(dú)放射治療,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)二 替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療優(yōu)于單純放療+替莫唑胺輔助化療,河南省腫瘤醫(yī)院,治療方案,David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,注：a. 本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療　　b. 替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為標(biāo)準(zhǔn)方案：,河南省腫瘤醫(yī)院,David J Sher, J Neurooncol (2008) 8

17、8:43-50,TMZ同步+輔助比單純放療+輔助獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,,,TMZ同步放化療期間并未增加不良反應(yīng),David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,血小板減少癥3級2 (10%)04級3 (14%)0中性粒細(xì)胞減少癥3級1 (5%)1 (5%)4級3 (14%) 0胃腸道反應(yīng)3級2 (10%)04級0 1 (5%)放射性皮炎3級00

18、4級0 0,不良反應(yīng),TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組（N=22）,單獨(dú)放療+TMZ輔助化療組（N=21）,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)三 替莫唑胺同步放化療+輔助化療優(yōu)于單純放療大型國際III期臨床研究 EORTC 26981,河南省腫瘤醫(yī)院,研究設(shè)計(jì),Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,注：a. 本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療　　b. 替莫唑胺同步放化療階

19、段的劑量方案為：每天75mg/m2 ,放療期間每天用藥一 次　　c. 替莫唑胺輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2 ,連續(xù)用藥5 天，每4周重復(fù)。多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。,河南省腫瘤醫(yī)院,TMZ同步放化療顯著延長患者的無進(jìn)展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. La

20、ncet Oncol. 2009;10(5):459-66.,河南省腫瘤醫(yī)院,TMZ同步放化療顯著延長患者總生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996,河南省腫瘤醫(yī)院,5年隨訪結(jié)果：替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存

21、率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺同步放化療保證患者生活質(zhì)量,對參加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評估圖中可以看出，泰道®同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變,Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺同步放化療并未顯著增加

22、3-4級毒性反應(yīng),Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,非血液學(xué)毒性,,血液學(xué)毒性,河南省腫瘤醫(yī)院,AA、AO和AOA,替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療 1p和19q同時(shí)缺失的病人對放療和化療更敏感，預(yù)后更好。,河南省腫瘤醫(yī)院,四、假性進(jìn)展,河南省腫瘤

23、醫(yī)院,定 義,惡性膠質(zhì)瘤患者放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常很快出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大，甚或出現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進(jìn)展，學(xué)者稱之為假性進(jìn)展,Chamberlain MC, et al. J Neurooncol 2007;82:81-83.,河南省腫瘤醫(yī)院,臨床特征,假性進(jìn)展屬于治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無關(guān)，發(fā)生率與放療劑量有關(guān)假性進(jìn)展的發(fā)生多見于治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，且多無臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概

24、念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定MGMT低表達(dá)者假性進(jìn)展發(fā)生率明顯高于MGMT高表達(dá)者,Brandes AA, et al. J Clin Oncol 2008;26:2192-2197.,河南省腫瘤醫(yī)院,假性進(jìn)展和疾病進(jìn)展的區(qū)別,MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預(yù)測復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展強(qiáng)

25、調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性,河南省腫瘤醫(yī)院,兩名GBM患者- RT/TMZA進(jìn)展，B緩解,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月,AB,事實(shí)上，相反是存在的！,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月 放療后5個(gè)月,AB,假性進(jìn)展,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月 放療后5個(gè)月

26、 放療后11個(gè)月,AB,27 cc 47 cc 34 cc 0.4 cc,假性進(jìn)展,放療后11個(gè)月 放療后36個(gè)月,假性進(jìn)展發(fā)生率,替莫唑胺同步放化療的假性進(jìn)展發(fā)生

27、率高于單純放療單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進(jìn)展[1] 替莫唑胺同步放化療分別有21%和31%的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展[2,3],1.de Wit MC et al. Neurology 2004;63: 535–37.2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008.3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.,河南省腫瘤醫(yī)院,相關(guān)因素,與

28、化療的加用 尤其是替膜唑胺的應(yīng)用有關(guān)與照射劑量有關(guān)與治療的強(qiáng)度有關(guān)與年齡及照射體積關(guān)系不大,河南省腫瘤醫(yī)院,MGMT啟動子甲基化與假性進(jìn)展的關(guān)系,Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemot

29、herapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,* 表示P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異,MGMT啟動子甲基化，患者具有顯著生存獲益； 出現(xiàn)假性進(jìn)展， 患者具有顯著生存獲益； MGMT啟動子甲基化，患者假性進(jìn)展發(fā)生率增加；,,,河南省腫瘤醫(yī)院,出現(xiàn)假性進(jìn)展的患者生存期延長,Alba A. Brandes,et al,MGMT Pro

30、moter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,河南省腫瘤醫(yī)院,假性進(jìn)展的處理,如患者無臨床癥狀，原則上應(yīng)繼續(xù)

31、使用替莫唑胺輔助化療如患者有臨床癥狀，或增強(qiáng)病變短期快速增大應(yīng)考慮活檢/手術(shù)如發(fā)現(xiàn)病變主要為壞死灶，即證實(shí)為假性進(jìn)展，則 應(yīng)繼續(xù)替莫唑胺輔助化療如發(fā)現(xiàn)病變?yōu)榧膊∵M(jìn)展：替莫唑胺劑量密度調(diào)整方案輔助新型化療藥物,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,1.方式和方法 術(shù)后2-4周盡快開始放療 常規(guī)分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6- 10MV X線的外照射 標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy/30-33次

32、 SRS(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首 選的治療方式,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,2.靶區(qū)的確定最初的臨床靶體積（CTV1）為 T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2cm縮野推量時(shí)的CTV2為T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外放2cm腫瘤局部照射,Perez, Brady's. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th E

33、dition.726.,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,3.同步放化療GBM：強(qiáng)烈推薦替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療AA、AO和AOA: 可推薦以上治療方案MGMT低表達(dá)者獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,4.假性進(jìn)展假性進(jìn)展是放療后出現(xiàn)的與治療相關(guān)的影像學(xué)變化，與腫瘤進(jìn)展無關(guān) TMZ同步放化療后假性進(jìn)展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進(jìn)展的時(shí)間提前 假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)鑒別困難