疾病與生物制藥技術(shù)

1、1,疾病與生物技術(shù)制藥,2,1、疾病,所謂疾病主要是機體因內(nèi)外環(huán)境的改變而發(fā)生代謝失常，使得起控制調(diào)節(jié)作用的酶、激素、核酸及蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)自身或環(huán)境發(fā)生故障。,3,一是致病生物，包括致病細菌、真菌、病毒、寄生蟲等，由病原微生物引起的疾病有傳染性。二是無生命的化學(xué)物質(zhì)的過多和不足，如有毒的重金屬鎘、鉛和必需的鈣、鐵、鉀等。三是遺傳，如血友病、侏儒癥等。四是精神因素，如憂慮癥、神經(jīng)衰弱癥等。五是物理因素，如意外跌打損傷。六是

2、不良飲食習(xí)慣所致，如吸煙、酗酒、偏食等。,疾病的產(chǎn)生主要有6種原因：,4,2、藥品,用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的的調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能與主治，用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材，中藥飲片，中成藥，化學(xué)原料藥及其制劑，抗生素，生化藥品，放射性藥品，血清，疫苗，血液制品和診斷藥品等。,5,6,3、機體與藥物的關(guān)系： 凡是因微生物、病原蟲、誤食、意外損害引起的疾病可以通過藥物途徑治療；精神疾患藥物治療作用較小，

3、心理咨詢、改變不良習(xí)慣、法律約束是有效途徑；遺傳疾病的預(yù)防是第一位的措施。目前多數(shù)遺傳疾病和真菌、病毒引起的疾病缺少有效藥物治療。所以，目前藥物治療疾病的作用是有限的。,7,4、藥物作用機理,單純理化反應(yīng)（改變酸堿度、滲透壓等）干擾細胞代謝（抑制酶反應(yīng)、底物類似物、抑制核酸、蛋白質(zhì)合成）影響物質(zhì)運輸（生物膜的離子、糖、蛋白質(zhì)通道、載體調(diào)控）影響免疫,8,5、生物制藥作用,一是調(diào)節(jié)核酸、蛋白質(zhì)、糖、脂的生物合成與分解；二是

4、調(diào)節(jié)生物膜的物質(zhì)運輸和信號感受；三是抑制、殺滅致病生物。分別作用于分子、生物膜、細胞三個水平。,9,第一節(jié)　生物技術(shù)制藥概述,一、生物藥物的來源二、生物藥物的特性三、生物藥物的類型簡介四、生物技術(shù)制藥特點,,,,10,一、生物藥物的來源,1.生物藥物的定義生物藥物是指運用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細胞、體液等，綜合利用物理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、

5、治療和診斷疾病的制品。,11,二、生物藥物的類型,調(diào)節(jié)因子:相對分子量較小的蛋白質(zhì)、小肽等，包括腦啡肽、胸腺肽、干擾素、白細胞介素、紅細胞生成素等。蛋白聚糖類:透明質(zhì)酸 /硫酸軟骨素/硫酸皮膚素 /肝素及硫酸乙酰肝素 3 酶：多屬于治療藥物，常見的有青霉素酶（消除青霉素過敏）、鏈激酶、尿激酶（溶血栓）、L-精氨酸酶、L-蛋氨酸酶、L-組胺酸酶（治療癌癥）等,12,哺乳動物激素：胰島素、生長激素、甲狀腺激素、雌激素、雄激素

6、脂類 ：腦黃金（必需脂肪酸和磷脂）抗體：丙球蛋白類毒素：蛇毒、狂犬疫苗8 疫苗：將致病細胞、立克次氏體或病毒甚至是寄生蟲進行適當(dāng)?shù)奶幚砗蟪ブ虏〉幕A(chǔ)，保留其抗原性的一面制成疫苗 。包括病毒疫苗、菌苗（活疫苗和死疫苗）、聯(lián)苗（兩聯(lián)、三聯(lián)）,13,動植物來源的生物藥品：蛇毒、蝎毒、蟾酥、蓖麻、五倍子等核苷、核苷酸維生素是人體不能合成的維持人體健康所必需的小分子有機物 。12 抗生素是微生物自身合成的對其他微生

7、物生存有抑制或殺滅作用的小分子物質(zhì) 。,14,2.生物藥物的原料來源,生物藥物的原料以天然的生物材料為主 包括人體、動物、植物、微生物和各種海洋生物等。中醫(yī)很早就有“醫(yī)食同源，藥食同性”的說法。許多植物和動物組織和器官很久以來被用做藥物。人工制得的生物原料：如免疫法制得的動物原料、用基因工程技術(shù)制得的微生物或其他細胞原料等。,,15,化學(xué)合成的許多藥物首先是從動、植物體的發(fā)現(xiàn)開始的如乙酰水楊酸（阿斯匹林）、維生素A、乳酸、維生

8、素B12。由于需求量的升高和化學(xué)合成比較廉價，轉(zhuǎn)而由化學(xué)法生產(chǎn)。但有些藥物，如多種生物堿，至今仍然要從植物體內(nèi)分離,16,人體來源的藥物,人體來源藥物的特點人體來源藥物的種類人體來源藥物的前景和問題,17,人體來源藥物的特點,1：安全性好，藥物與人體具有同源性，不會發(fā)生排斥反應(yīng)2：效價高、療效可靠，純化的血漿因子制劑，要比原血漿高出10-1000倍。3：穩(wěn)定性好，提純產(chǎn)品均可制成凍干制劑。有利于貯存、運輸、使用。,18,

9、人體來源藥物的種類,人血液成份制品 血漿制品 人體液細胞中的活性物質(zhì) 人體來源的其它原料物質(zhì) 人體細胞因子 人體激素,19,人血液成份制品,1、人血成份制品2、血液成份制品3、紅細胞制劑,20,1、人血成份制品可分為,（1）全血制品（2）血液成份制品（3）血漿成份制品（4）體液細胞成份制品,21,2、血液成份制品又可為：,（1）紅細胞（2）白細胞（3）血小板（4）血漿在使有輸入全血的治療措施中，有5

10、0%以上的患者只要輸入紅細胞就已經(jīng)足夠了，另30%則只須輸入血液中的其它成份就能達到滿意的療效，因此，利用血液的單一成份進行治療，已經(jīng)成為目前的一個趨勢。分離血液成份的技術(shù)有--離心法、過濾法。,22,100,000-300,000/mm3,4 - 6 million/mm3,23,3：紅細胞制劑,用紅細胞代替全血，在國內(nèi)已經(jīng)逐漸推廣應(yīng)用。國外則是以“壓積紅細胞”的形式加以利用，壓積紅細胞是心臟病、慢性腎病、肝病患者補充血紅蛋白

11、的首選品種。冰凍貯藏紅細胞，是長期保存紅細胞的人效方法，是指地-80℃到-196℃之間的低溫進行保存，其優(yōu)點是可以貯備多年，重融之后性能很好。缺點是貯藏費用太高。,24,4：白細胞濃縮液,白細胞是生產(chǎn)干擾素（INFa）的重要原料。干擾素（INF）是指由生物細胞在干擾素誘發(fā)劑誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一類具有高活性、多功能的誘生蛋白質(zhì)，干擾素可以用來提高人體的免疫機能。所采集到的人體白細胞具有組織相容的HLA位點。不同人體之間的白細胞存在著抗原

12、—抗體凝聚反應(yīng)、和細胞毒性作用。這是制約白細胞制劑應(yīng)用的原因之一。另外，目前白細胞的體外保存技術(shù)尚未解決，這是制約白細胞制劑應(yīng)用的原因之二。,25,嗜堿性粒細胞Eosinophil,26,5：血小板制劑,血小板制劑的分離和使用在國外已經(jīng)比較普遍，而在國內(nèi)尚未推廣應(yīng)用。血小板制劑的適應(yīng)癥為白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等等疾病。血小板制劑輸入人體之后，常常很快會產(chǎn)生抗體，從而使輸入的血小板制劑遭到破壞。因此，最好輸入那種HLA相容

13、的血小板制劑。,27,6：新鮮冰凍血漿（FFP）,新鮮冰凍血漿是指剛采集到的新鮮血液，在-30℃的溫度下，保存時間不超過8小時的血漿。新鮮冰凍血漿能夠有效地保存血漿中各種生物活性成份的功能?？稍谠S多臨床疾病的治療中使用。,28,血漿制品,1：轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最?：免疫球蛋白3：凝血系統(tǒng)蛋白4：補體系統(tǒng)蛋白5：蛋白酶抑制物類,29,組成人體血漿的成份,血漿占人體體重的量=8%血漿占全血的量=50%血漿中的水分占血漿的量=9

14、2%血漿中的蛋白質(zhì)占血漿的量=6--7%白蛋白（Alb）+免疫球蛋白（IgG）=65%免疫球蛋白（IgG + IgM）+纖維蛋白原（Fg）+補體（C3）+轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tr）+巨球蛋白（a2M）+觸珠蛋白（Hp）+a1抗胰蛋白酶（a1AT）+血色素結(jié)合蛋白（Hpx）+a1-酸性糖蛋白G（a1AG）=25%其它百作種微量蛋白質(zhì)和多肽成份=10%,30,1：轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最?轉(zhuǎn)輸?shù)鞍资侵改軌驅(qū)C體的營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素、藥物進行轉(zhuǎn)輸

15、的血漿蛋白。具體有：（1）白蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂肪酸、色素、陽離子、藥物、VC（2）前白蛋白---轉(zhuǎn)輸甲狀腺素結(jié)合蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白（3）α-類脂蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂質(zhì)、膽固醇、激素（4）β-類脂蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂質(zhì)、膽固醇、激素（5）觸珠蛋白------轉(zhuǎn)輸游離血紅蛋白（6）血紅蛋白結(jié)合蛋白------轉(zhuǎn)輸游離血紅蛋白（7）轉(zhuǎn)鐵蛋白------將鐵轉(zhuǎn)輸給網(wǎng)織紅細胞和其它組織（8）銅藍蛋白-----轉(zhuǎn)輸銅，調(diào)節(jié)銅吸收

16、形成酶（9）轉(zhuǎn)鈷胺蛋白-----轉(zhuǎn)輸VB12（10）GC球蛋白------轉(zhuǎn)輸維生素B族,31,2：免疫球蛋白,免疫球蛋白構(gòu)成機體防御感染的體液免疫系統(tǒng)。免疫球蛋白種類：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。,32,3：凝血系統(tǒng)蛋白,凝血系統(tǒng)蛋白維持機體的正常凝血機制。分為：（1）凝血因子，凝血系統(tǒng)共有13種凝血因子（2）抗凝血因子?？鼓蜃佑欣w溶酶原（Pg），當(dāng)它被尿激酶激活之后，就具有溶解血栓的作用。,33,13

17、種凝血因子,因子1-----纖維蛋白原（Fg）因子2-----凝血酶原（FII）因子3-----組織因子（FIII）因子4-----鈣離子因子5-----前加速素，易變因子（FV）因子6-----因子7-----前轉(zhuǎn)化素，穩(wěn)定因子（FVII）因子8-----抗血友病因子（AHF）因子9-----血漿凝血激酶成份（PTC）因子10----Stuart因子（FX）因子11----血漿凝血激酶前質(zhì)因子12----接觸因子

18、（FXII）因子13----纖維蛋白穩(wěn)定因子（FSF）、激肽酶原（pK）、高分子量激肽酶原（HMW）、纖溶酶原（Pg）、蛋白C（PC）。,34,纖溶酶原,纖溶酶,血管內(nèi)皮纖維溶酶原激活物,組織纖維溶酶原激活物,血漿纖維溶酶原激活物,血漿纖維溶酶原激活物原,Ⅻa,,,,纖維蛋白,降解物,血漿中的抗纖溶酶,,,(-),35,4：補體系統(tǒng)蛋白,補體系統(tǒng)是機體的主要防御系統(tǒng)之一。（1）補體系統(tǒng)在細胞吞噬、調(diào)理、趨化性、細胞凋亡過程中起重要作

19、用。（2）補體系統(tǒng)在自身性免疫疾病中，起著損傷機體的作用。,36,5：蛋白酶抑制物類,a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）-----能夠保護機體的正常細胞不受蛋白酶的破壞和損傷，能協(xié)助控制感染和炎癥。a1抗糜蛋白酶（a1X）-----能夠保護機體的正常細胞不受蛋白酶的破壞和損傷，維持機體內(nèi)環(huán)境恒定。a間胰酶抑制劑（IaI）----具有制約、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝血系統(tǒng)蛋白酶的自身消化?？鼓窱II（ATIII）----

20、--在肝素的促進下，與凝血酶形成復(fù)合物，使得凝血酶失活，防止血栓形成。Ci脂酶抑制劑（Ci-INH）------a2巨球蛋白（a2M）----具有制約、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝血系統(tǒng)蛋白酶的自身消化。a2抗纖溶酶（a2AP）--------,37,人體液細胞中的活性物質(zhì),1：人體液細胞的種類2：人體液細胞中的活性物質(zhì)所具有的功能,38,1：人體液細胞的種類包括,（1）紅細胞（2）白細胞（3）淋巴細胞（4）血小

21、板（5）成纖維細胞,39,2：人體液細胞中的活性物質(zhì)所具有的功能,（1）血紅蛋白----來源于紅細胞----輸送氧氣。（2）超氧化物歧化酶（SOD）----來源于紅細胞----抗氧化（3）干擾素（IFN） IFN-α---來源于白細胞----調(diào)節(jié)免疫活性 IFN-β---來源于成纖維細胞----調(diào)節(jié)免疫活性 IFN-γ---來源于淋巴細胞----調(diào)節(jié)免疫活性。（4）血小板衍化生長因子（PDGF）----

22、來源于血小板（5）結(jié)締組織活性肽-III（CATP-III）----來源于血小板（6）白細胞介素-2（I L-2）----來源于T-淋巴細胞（7）B細胞生長因子（BCGF）----來源于淋巴細胞人體液細胞中的活性物質(zhì)由于數(shù)量十分稀少，目前已經(jīng)被基因工程產(chǎn)品所代替，如干擾素a、白細胞介素-2（I L-2）的生產(chǎn),40,干擾素的制備和生產(chǎn)過程,41,人體來源的其它原料物質(zhì),1、人胎盤2、人尿,42,1：人胎盤,從人的胎盤中提取

23、的蛋白主要有：（1）人胎盤丙種球蛋白，（2）人胎盤白蛋白，（3）人胎盤RNA抑制劑。從人的胎盤中提取的激素有：（1）絨毛膜促性腺激素（HCG），（2）絨毛膜促乳激素（HCS）。,43,2：人尿,從健康的男性人尿可以制備：（1）尿激酶（2）激肽釋放酶（3）尿抑胃素（4）蛋白酶抑制劑（5）睡眠因子（6）集落刺激因子（CSF）（7）表皮生長因子（EGF）從妊娠婦女和絕經(jīng)期婦女尿液中可以提?。海?）絨毛膜促性腺

24、激素（HCG）,44,人體細胞因子,1：人體細胞因子的特點與生理作用2：人體細胞因子的主要種類,45,1：人體細胞因子的特點與生理作用,人體細胞因子對細胞的生長、增殖和分化起著調(diào)控作用。細胞因子的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)和多肽。人體細胞因子包括：（1）人體細胞生長因子，（2）人體細胞生長抑制因子。在臨床上，人體細胞因子的功能有：（1）可促進受操作組織的恢復(fù)和修補，如肝細胞生長刺激因子（HEGF）。（2）人體細胞因子可以用于抗

25、癌。,46,2：人體細胞因子的主要種類,骨骼生長因子（BGF）-------來源于人骨骨形成蛋白（BMP）-------來源于人骨骨肉瘤衍化生長因子（ODGF）------來源于人骨肉瘤細胞株B細胞生長因子（BCGF）-------來源于人末梢血管淋巴細胞白細胞介素-1（I L-1）-------來源于人血、巨噬細胞白細胞介素-2（I L-2）-------來源于人T淋巴細胞紅細胞生長因子（EPO）-------來源于胎兒腎

26、血小板衍化生長因子（PDGF）-------來源于人血小板結(jié)締組織活性肽-III（CATP-III）-------來源于人血小板集落刺激因子（CSF）-------來源于人組織、血、尿促生長因子，生長調(diào)節(jié)素（SM）-------來源于人血漿巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）-------來源于人巨噬細胞,47,48,人體激素,人體激素主要有：（1）蛋白質(zhì)類激素（2）多肽類激素（3）氨基酸衍生物類激素（4）脂類激素人

27、體激素很少是大分子蛋白質(zhì)，因此很少出現(xiàn)免疫反應(yīng)。,49,人體來源藥物的前景和問題,1：血液的進一步開發(fā)2：其它原料的進一步開發(fā)3：現(xiàn)代生物技術(shù)的進一步應(yīng)用4：人體組織器管制藥的法律問題和倫理問題,50,1：血液的進一步開發(fā)（1）,血漿蛋白質(zhì)總共可以分為五個組分。目前僅僅利用了其中的第1組分（纖維蛋白原）、第2組分（免疫球蛋白）、第5組分（白蛋白），而對于第3組分和第4組分中所含有的大量血漿蛋白成份，基本上沒有加以利用。其原因

28、是由于這些物質(zhì)含量較低，提純難度較大。第3組分中含有IgA、IgM，凝血因子II、VII、IX、X，蛋白C，纖溶酶原、α2-巨球蛋白，β-微球蛋白，補體成份C3、C4、C5、C8，α-球蛋白，β-球蛋白。第4組分中含有抗凝血酶III，α1抗胰蛋白酶、銅藍蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，觸珠蛋白，補體Ci脂酶抑制物，前白蛋白。,51,2：血液的進一步開發(fā)（2、3、4）,2：其它原料的進一步開發(fā)----對于胎盤、尿液的提取技術(shù)也在不斷發(fā)展之中。

29、3：現(xiàn)代生物技術(shù)的進一步應(yīng)用----基因工程，蛋白質(zhì)工程，細胞工程，酶工程在血液制品的生產(chǎn)中有了較大的發(fā)展和應(yīng)用。4：人體組織器管制藥的法律問題和倫理問題----國際上禁止利用人的器官和組織來生產(chǎn)藥物。,52,第三節(jié) 動物來源的藥物,利用動物的組織器官生產(chǎn)藥物。在我國于1950年代開始生產(chǎn)，當(dāng)時被稱為“臟器制藥”。1980年之后被稱為“生化藥物”。目前我國國內(nèi)已經(jīng)能夠生產(chǎn)200多種來源于動物機體的生化藥物,53,動物來源藥物的種類

30、和用途,1：動物多肽類藥物2：動物蛋白質(zhì)類藥物3：動物酶與輔酶類藥物4：動物核苷酸類藥物5：動物糖類藥物6：動物脂類藥物7：動物細胞因子,乳汁中分泌人凝血因子IX的轉(zhuǎn)基因山羊,54,1：動物多肽類藥物,（1）多肽激素（2）多肽類細胞因子,55,（1）多肽激素,下丘腦激素----促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長激素抑制激素（GRIF）、促性腺激素釋放激素（LHRH）。垂體多肽激素----促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、

31、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催產(chǎn)素（OT）、加壓素（AVP）。甲狀腺所分泌的激素----甲狀腺素（ T4 ）、甲狀旁腺素（PTH）、降鈣素（CT）。胰腺所分泌的激素----胰島素、胰高血糖素、胰解痙多肽。胃腸道激素----胃泌素、膽囊收縮—促胰酶素（CCK--PZ）、腸泌素、腸血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、緩激肽、P物質(zhì)。胸腺所分泌的激素----胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。,56,（2）多肽類細胞因子

32、,腦氨肽蛇毒胎盤提取物脾水解物肝水解物心臟激素轉(zhuǎn)移因子抗癌肽,57,2：動物蛋白質(zhì)類藥物,（1）蛋白質(zhì)類激素-------生長素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）。人絨毛膜促性腺激素（HCG）、絕經(jīng)尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（SGH）。胰島素、胰抗脂肝素、松馳素、尿抑胃素。（2）血漿蛋白質(zhì)-------動物血漿蛋白質(zhì)與人體的血漿蛋白質(zhì)有差異，動物血

33、漿蛋白質(zhì)制品不能直接應(yīng)用于人體。（3）蛋白質(zhì)類細胞因子--------（詳見第7點內(nèi)容）（4）粘蛋白-------胃膜素、硫酸糖肽、內(nèi)在因子、血型物質(zhì)A、血型物質(zhì)B。（5）膠原蛋白-------明膠、阿膠、氧化聚合明膠。（6）其它蛋白-------硫酸魚精蛋白、胰蛋白酶抑制劑,58,3：動物酶與輔酶類藥物,（1）促消化酶類-------胰酶、淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纖維素酶、木瓜蛋白酶、黑曲霉的酶、胃蛋白酶。（2）消炎酶類--

34、-----蛋白酶、溶菌酶、菠蘿蛋白酶、a-胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、明膠肽酶、酶RNA酶。（3）治療心血管疾病的相關(guān)酶------纖溶酶、尿激酶、蚓激酶、鏈激酶、凝血酶。激肽釋放酶、彈性蛋白酶。（4）抗腫瘤的酶-----L-門冬氨酸酶、谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶。L-門冬氨酸酶。（5）與生物氧化過程電子傳遞有關(guān)的治療酶-------細胞色素C、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化物酶。（6）其它藥用酶----有機磷解

35、毒酶、青霉素酶。透明質(zhì)酸酶。（7）動物輔酶類藥物-------輔酶Q10、輔酶A。,59,4：動物核苷酸類藥物（1）,（1）核糖核酸（RNA）----用于治療精神遲緩、記憶衰退、動脈硬化性疾呆。靜注治療慢性肝炎、肝硬化、初期肝癌。（2）脫氧核糖核酸（DNA）----具有抗放射性作用，能夠改善機體虛弱疲勞。（3）免疫核糖核酸（iRNA）----可用于治療乙肝、肺癌。（4）轉(zhuǎn)移因子（TF）----治療惡性腫瘤。（5）聚肌胞苷酸（聚

36、肌胞、poly：C）----是干擾素的誘導(dǎo)物，具有廣譜抗病毒作用。,60,4：動物核苷酸類藥物（2）,（6）核酸-氨基酸混合物---用于氣管炎、神經(jīng)衰弱。（7）輔酶A（CoA）---用于動脈硬化、白細胞減少、血小板減少、肝病、腎病。（8）脫氧核苷酸鈉---用于放療化療引起的急性白細胞減少癥。（9）一磷酸腺苷（AMP）---對外周血管具有擴張作用，治療靜脈曲張性潰瘍。（10）三磷酸鳥苷（GTP）---用于慢性肝炎、進行性肌肉萎縮。

37、（11）輔酶I（NAD）---用于白細胞減少、冠狀動脈硬化。（12）輔酶II（NADP）---促進體內(nèi)物質(zhì)生物氧化。,61,5：動物糖類藥物,動物糖類藥物以粘多糖為主。（1）粘多糖的種類（2）粘多糖的藥用價值（3）粘多糖的制備方法,62,（1）粘多糖的種類,廣義的粘多糖包括----（1）粘多糖、（2）粘蛋白、（3）糖蛋白、（4）糖脂。粘多糖主要分布于動物的骨、軟骨、皮、角、血管、腸、滑膜液、腦、角膜、肺、肝、心、尿等等原料

38、之中。,63,（2）粘多糖的藥用價值,甲殼質(zhì)（幾丁質(zhì)）----用作人造皮膚、人造血管、手術(shù)線。具有消炎、止酸作用。硫酸軟骨素（CS）----治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、腰痛、眼病。具有抗血栓作用，用于治療多種心臟疾病。肝素----抗凝血藥物，治療血栓疾病。透明質(zhì)酸（HA）----用于眼科手術(shù)、燒傷、化妝品,64,6：動物脂類藥物,動物脂類藥物主要包括----（1）脂肪酸及其衍生物，（2）磷脂類，（3）膽酸類，（4）固醇類，（5）卟啉及其衍

39、生物類。動物脂類藥物主要分布在脂肪組織、肝臟，磷脂類物質(zhì)主要分布在腦、脊髓之中。（1）動物脂類藥物的種類和分布（2）動物脂類藥物的制備方法,65,（1）動物脂類藥物的種類和分布（1）,腦磷脂----分布在腦、酵母之中----用于止血，防止動脈硬化以及神經(jīng)衰弱。磷脂酰膽堿（卵磷脂）----分布于腦、大豆、卵黃之中----防止動脈硬化以及神經(jīng)衰弱、肝病。花生四烯酸----分布于動物的腎上腺----降血脂，用于合成前列腺素E2。

40、魚肝油脂肪酸鈉----分布在魚肝油中----止血、治療靜脈曲張。前列腺素E1、E2----分布于羊精囊之中----降血壓、中期引產(chǎn)、催產(chǎn)。,66,（1）動物脂類藥物的種類和分布（2）,原卟啉----分布于動物血紅蛋白之中----治療急、慢性肝炎。血卟啉衍生物----腫瘤放療輔助劑。膽紅素----從膽汁中來----消炎、抗氧化膽酸鈉----從膽汁中來----治療膽酸缺乏癥。膽酸----從膽汁中來----合成人工牛黃的原料。豬

41、去氧膽酸--從膽汁中---降膽固醇、治療氣管炎。人工牛黃----配制----消炎、解毒。膽固醇----于腦、脊髓----合成人工牛黃的原料。輔酶Q10---分布心肌----治療高血壓、急性肝壞死。,67,7：動物細胞因子（1）,（1）骨髓生長因子（BGF）（2）骨髓衍化生長因子（BDGF）（3）軟骨衍化生長因子（CDGF）（4）軟骨衍化因子（CDF）（5）骨形成蛋白（BMP）（6）細胞分裂因子（CDF）（7）內(nèi)皮細胞衍

42、化生長因子（ECDGF）（8）內(nèi)皮細胞生長因子（ECGF）,68,7：動物細胞因子（2）,（9）表皮生長因子（EGF）（10）成纖維細胞生長因子（FGF）（11）酸性成纖維細胞生長因子（AFGF）（12）腦成纖維細胞生長因子（BFGF）（13）胰島素樣生長因子（IGF）（14）神經(jīng)生長因子（NGF）（15）多功能集落刺激因子（Multi-CSF）（16）乳腺刺激因子（MSF）（17）睪丸衍化生長因子,69,動物來源藥物

43、的前景和所要注意的問題,1：發(fā)展前景2：所應(yīng)該注意的問題,70,1：發(fā)展前景,（1）動物來源藥物的原料十分豐富，可以從中制備出人體所需要的各種生物活性物質(zhì)。（2）動物來源藥物的活性成份的深入研究，尤其是動物毒素的研究。（3）利用生物技術(shù)+化學(xué)技術(shù)進行合成和半合成。（4）現(xiàn)代生物技術(shù)在動物來源藥物制造上的應(yīng)用。,71,2：所應(yīng)該注意的問題,組織相容性問題----是動物來源藥物的核心難題，動物來源藥物的蛋白質(zhì)注射到人體內(nèi)，會

44、產(chǎn)生抗原反應(yīng)，嚴重者會危及生命。,72,植物來源的藥物,植物來源的藥物的種類和用途植物來源的藥物的制備實例植物來源的藥物的研究前景,73,一：植物來源的藥物的種類和用途,植物來源的藥物是我國中草藥的主要來源，經(jīng)過詳細記載的就有5000種。1：根據(jù)藥用價值來分類2：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類3：植物蛋白質(zhì)、多肽、酶類以及藥理作用4：植物糖類生物活性物質(zhì)以及藥理作用5：植物脂類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,74,1：根據(jù)藥用價值來分,

45、（1）抗腫瘤藥物----喜樹堿、秋水仙堿、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、靛玉紅。（2）強心藥----鈴蘭毒苷、去乙酰毛花洋地黃苷、洋地黃毒苷、地高辛。（3）抗菌消炎藥----魚腥草素、秦皮乙素、黃苓苷、穿心蓮內(nèi)脂，鹽酸小檗堿。（4）抗凝血藥----雙豆香素。（5）鎮(zhèn)痛藥----鹽酸嗎啡、顱痛定、延胡索已素、桉油。（6）作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物----咖啡因、鹽酸可卡因，刺烏頭堿、天麻素。（7）搞瘧藥物----鹽酯奎寧、青蒿素。（8

46、）止咳平喘藥物----磷酸可待因、茶堿、艾葉油、牡荊油、蕓香草油，滿山紅油。,75,2：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)來分,（1）：糖和糖苷類（2）：苯丙素類----苯丙烯、苯丙酸、香豆素（3）：醌類----輔酶Q10、紫草素。（4）：黃酮類----黃酮醇、花色素、黃苓苷（5）：鞣質(zhì)----奎寧酸、槲皮素（6）：萜類物質(zhì)----青蒿素、齊墩果酸（7）：甾體類物質(zhì)----烏沙苷原、毛地黃毒苷（8）：生物堿----咖啡因、喜樹堿,76,3：植物

47、蛋白質(zhì)、多肽、酶類以及藥理作用,（1）天花粉蛋白----用于引產(chǎn)，能夠水解糖苷鍵。（2）蓖麻毒蛋白----抗癌。（3）植物凝集素（PHA）----凝集紅細胞、白細胞。（4）胰蛋白酶抑制劑---抑制胰蛋白酶、治療胰腺炎、燒傷。（5）相思豆毒蛋白----抗癌。（6）苦瓜胰蛋白----降血糖。（7）菠蘿蛋白酶----消炎、水解蛋白質(zhì)、促消化。（8）木瓜蛋白酶----促消化、消炎。（9）無花果蛋白酶----驅(qū)蟲劑。（10）木瓜

48、凝乳蛋白酶----促消腫、消炎。（11）辣根過氧化物酶（HRP）----診斷試劑。（12）麥芽淀粉酶----助消化。（13）脲酶----分解尿素。,77,4：植物糖類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,（1）單糖類----葡萄糖、果糖、核糖、脫氧核糖、木糖（2）單糖酸類----維生素C。（3）單糖醇類----木糖醇、山梨醇、肌醇、甘露醇。（4）低聚糖類----蔗糖、麥芽糖、棉籽糖。（5）多聚糖類----淀粉、纖維素、人參多糖、黃芪多

49、糖、海藻酸。（6）糖的衍生物類----葡萄糖—6—磷酸、果糖—1，6—二磷酸，磷酸肌醇，氨基葡萄糖。,78,植物藥用成份舉例,植酸鈣----是營養(yǎng)劑，具有促進生長發(fā)育的作用。肌醇----治療肝硬化、血管硬化、降血脂。葡萄糖----大輸液，補充營養(yǎng)。葡萄糖醛酸內(nèi)酯----治療肝炎、肝中毒、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。葡萄糖酸鈣----補鈣劑。甘露醇----抗腦水腫、降顱壓。山梨醇----抗腦水腫、降顱壓。海藻酸----增加血容量，抗休克

50、。人參多糖----增強免疫機能。,79,5：植物脂類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,天然藥物化學(xué)中的（1）醌類，（2）黃酮類，（3）萜類，（4）甾體類，（5）苯丙酸類，（6）鞣質(zhì)，等等均屬于植物脂類藥物。（1）脂肪和脂肪酸類----亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等不飽和脂肪酸。（2）磷脂類----大豆磷脂（含卵磷脂）。（3）固醇類----β-谷甾醇，大豆固醇。,80,植物來源的藥物的制備實例,1：植物超氧化物歧化酶（植物SOD）的制備

51、2：植酸鈣鎂與肌醇的制備3：植物不飽和脂肪酸的制備,81,植物來源的藥物的研究前景,1：植物細胞培養(yǎng)技術(shù)由于植物細胞體型大、接種量大、培養(yǎng)周期長、易污染雜菌等等缺陷，目前仍存在著較大的困難。尤其是沒有理想的培養(yǎng)設(shè)備和裝置。2：植物組織培養(yǎng)技術(shù)通過組織培養(yǎng)生產(chǎn)植物藥有效成份，有利于解決生藥資源斷缺的難題，如從紅豆杉中提取紫杉醇，已經(jīng)給紅豆杉這一珍稀樹種帶來了滅頂之災(zāi)。3：天然植物來源藥物分離純化、功能結(jié)構(gòu)測定,82,微生物

52、來源的藥物,微生物來源的藥物制備技術(shù)屬于發(fā)酵工程、酶工程、和基因工程制藥范疇。具體有：1：發(fā)酵工程----（1）生產(chǎn)抗生素，（2）生產(chǎn)氨基酸，（3）生產(chǎn)維生素，2：酶工程----（1）生產(chǎn)各種酶制劑，（2）生產(chǎn)酶抑制劑。3：基因工程----生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因藥物。具體內(nèi)容見以后相關(guān)章節(jié)。,83,抗生素工業(yè),84,海洋生物來源的藥物,一：海洋生物藥物的種類和用途二：海洋生物藥物的制備實例三：海洋生物藥物的研究前景,85,海洋生

53、物技術(shù),海洋生物技術(shù)是指以海洋生物為對象，綜合應(yīng)用基因工程、細胞操作技術(shù)和細胞培養(yǎng)技術(shù)等手段，提取海洋生物中的天然藥物由于海洋藥物中的天然活性成份含量低、分離提純的生產(chǎn)成本較高。因此，人們研究了海洋微生物的培養(yǎng)和發(fā)酵技術(shù)，以期提高產(chǎn)量。近10年中，已經(jīng)有5000種新的海洋天然藥物被發(fā)現(xiàn)。,86,海洋生物藥物的種類和用途（1）,1：海藻類------分為綠藻門、褐藻門、藍藻門、紅藻門等10個門類。目前已經(jīng)生產(chǎn)出褐藻酸鈉、煙酸甘露醇

54、脂，用于抗腫瘤和治療心血管疾病。2：腔腸動物類------從柳珊瑚中提取出前裂腺素A2、萜類藥物用于抗菌。從?？幸呀?jīng)分離出具有抗癌作用的Polytoxin。3：軟體動物類-------軟體動物有8萬種，如螺類、蛤類、烏賊。從軟體動物中分離出的物質(zhì)有多糖、多肽、毒素、酶、凝聚素等等物質(zhì)，具有抗病毒、抗菌、抗腫瘤、降血壓、止血、平喘等作用。4：節(jié)肢動物類-------從蝦、蟹殼中提取出甲殼素，可以用作丸片賦形劑、緩釋藥物載體、醫(yī)用膜

55、材料、此外，甲殼素還具有抗血栓的功能。,87,海洋生物藥物的種類和用途（2）,5：棘皮動物類------有6000多種，包括海星、海膽、海參等。海膽的毒至少具有溶血作用，海膽中還含有二十碳五烯酸（EPA），用于防治冠心病。海參素具有抗癌作用。6：魚類--------有20000多種，用于制造藥物的有：魚肝油、魚軟骨素、魚細胞色素C、卵磷脂、腦磷脂。魚類中的抗癌藥物有：（1）鯊魚抗問號蛋白、（2）河豚魚肝油等。7：海洋爬行動物類---

56、---主要有蛇毒，蛇毒中含有蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、膽堿脂酶、RNA酶、DNA酶、磷脂酰膽堿酶等等，具有鎮(zhèn)痛作用。8：海洋哺乳動物類-------海洋哺乳動物的臟器和腺體已經(jīng)制成了多種藥物，如鯨魚肝臟抗貧血劑、海狗骨骼肌17肽具有擴張血管、降低血壓等作用。9：其它海洋動物-------有海綿動物、環(huán)節(jié)動物、兩棲動物等等。,88,具有藥用價值的海洋藥物（1）,（1）鯊魚抗癌蛋白-----抗Lewis肺癌（2）棘皮動物抗癌肽---

57、---抗白血?。?）軟體動物抗癌肽（蛤素）------抑制非病毒性腫瘤（4）海扇抗癌糖蛋白-------抑制肉瘤P180結(jié)節(jié)性腫瘤（5）海兔卵抗癌肽------抑制P180淋巴白血病細胞（6）沙群海葵素-------抑制P388淋巴白血病細胞和K細胞、B細胞生長（7）降鈣素-------降低血鈣、血磷、抑制骨鈣流失（8）海蛇毒素-------鎮(zhèn)痛（9）海葵毒素-------強心作用,89,具有藥用價值的海洋藥物（2）,（1

58、0）海綿抗生肽------抗真菌、抗細菌（11）軟體動物抗生肽-------抗病毒、抗細菌（12）抗炎肽-------風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（13）硫酸軟骨素-------降血脂、抗動脈硬化、抗凝血、治療冠心?。?4）刺參酸性粘多糖-------廣譜抗腫瘤、抗凝血（15）甲殼質(zhì)------藥用賦形劑（16）海參苷--------抗腫瘤、抗真菌、抗輻射（17）海星皂苷-------抗腫瘤、抗真菌、抗輻射（18）海綿毒素-------

59、溶血活性,90,具有藥用價值的海洋藥物（3）,（19）肽類藥物-------具有免疫、抗腫瘤、抗病毒作用（20）鮑魚多糖-------具有抗腫瘤生長作用。（21）紫菜多糖-------具有抗腫瘤、防止心血管疾病的作用。（22）芋螺毒素-------是理想的不會成癮的麻醉鎮(zhèn)痛劑。（23）由海綿中分離出的多環(huán)胍生物堿--------具有抗病毒、抗癌、抗真菌作用。（24）膜海鞘素--------具有抗病毒、抗癌、免疫抑制作用。（2

60、5）從紅海海綿中分離的Avarone Avarol--------對艾滋病病毒有抑制作用。（26）從海洋細菌中分離出的大環(huán)內(nèi)酯化合物------具有抗病毒、抗癌、抗菌作用。,91,海洋生物藥物的制備實例,1：黃海癸強心肽A（AP--A）的制備2：甲殼素（幾丁質(zhì)）的制備,92,海洋生物藥物的研究前景,1：目前已經(jīng)取得進展的相關(guān)領(lǐng)域2：海洋藥物研究的主攻方向,93,1：目前已經(jīng)取得進展的相關(guān)領(lǐng)域（1）,（1）具有抗癌活性的海洋藥物

61、----目前進入臨床的有：從群體?？腥√幍膁idemnin，從截尾海兔中提取的dolastatin 10，從多室草苔蟲中提取的bryostatin1，bryostatin 4，從海洋細菌中提取的marinactan，從海綿中提取的manoalide。（2）具有抗菌活性的海洋藥物----日本從海洋細菌中提取出廣譜抗菌素----伊他霉素。（3）具有抗心血管疾病活性的海洋藥物----從海洋藥物中提取的喹啉酮類具有增強心肌收縮力、抗心率失

62、常的作用。,94,1：目前已經(jīng)取得進展的相關(guān)領(lǐng)域（2）,（4）具有抗放射性活性的海洋藥物----日本已經(jīng)從海洋藻類中提取出SOD。（5）海洋前列腺素----從珊瑚中提取前列腺素。（6）從海洋生物中提取的保健品----這類產(chǎn)品有螺旋藻、藍藻、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）。（7）從海洋生物中提取的醫(yī)用生物材料----鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨科材料。,95,2：海洋藥物研究的主攻方向,（1）海洋生物活性物

63、質(zhì)的研究（2）促進生物技術(shù)在海洋藥物研究上的應(yīng)用（3）開發(fā)海洋中成藥制劑和新的劑型（4）開發(fā)海洋生物，生產(chǎn)營養(yǎng)保健品（5）從海洋生物中開發(fā)新的醫(yī)用生物材料----如利用甲殼質(zhì)生產(chǎn)創(chuàng)可貼、手術(shù)縫合線。利用海洋生物多糖類產(chǎn)品生產(chǎn)膠囊輔料。利用海洋藻類生產(chǎn)SOD。,96,生物技術(shù)在海洋藥物生產(chǎn)上的應(yīng)用,1：開發(fā)海洋生物基因工程藥物2：開發(fā)海洋生細胞工程3：開發(fā)海洋微生物工程4：開發(fā)海洋抗癌藥物,97,二、生物藥物的特性,1

64、.藥理學(xué)特性①治療的針對性強，治療的生理、生化機制合理，療效可靠。如細胞色素c為呼吸鏈的一個重要成員，用它治療因組織缺氧所引起的一系列疾病，效果顯著。②藥理活性高 生物藥物是從大量原料中精制出來的高活性物質(zhì)，因此具有高效的藥理活性。如注射純的ATP可以直接供給機體能量,效果確切、顯著。,98,③毒副作用小，營養(yǎng)價值高 生物藥物主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。這些物質(zhì)的基本組成單位為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且

65、還是重要的營養(yǎng)物質(zhì)。④生理副作用常有發(fā)生 生物藥物是從生物原料制得的。生物進化的結(jié)果是不同生物，甚至是相同生物的個體之間的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)都有很大差異，其中尤以相對分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)更為突出。這種差異在使用生物藥物時表現(xiàn)出副作用，如免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)等,99,2.在生產(chǎn)制備中的特殊性①原料中的有效物質(zhì)含量低 雜質(zhì)種類多且含量高，因此提取、純化工藝復(fù)雜。如胰腺中胰島素含量僅為0.002%，還含有多種酶、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，提純工藝就很復(fù)雜。

66、②穩(wěn)定性差 生物制藥的分子結(jié)構(gòu)中一般具有特定的活性部位，生物大分子藥物是以其嚴格的空間構(gòu)象來維持其生物活性功能的，一旦遭到破壞，就失去其藥理作用。引起活性破壞的因素有：生物性的破壞，如自身酶水解等，理化因素的破壞，如溫度、壓力、pH、重金屬等,100,③易腐敗 由于生物藥物原料及產(chǎn)品均為營養(yǎng)價值高的物質(zhì)，因此極易染菌、腐敗，從而造成有效物質(zhì)被破壞，失去活性，并且產(chǎn)生熱源或致敏物質(zhì)等。因此生產(chǎn)過程中對于低溫、無菌操作等要求嚴格。④注射

67、用藥有特殊要求 生物藥物由于易被胃腸中的酶所分解，所以給藥途徑主要是注射用藥，因此對藥品制劑的均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性等都有嚴格的要求。同時對其理化性質(zhì)、檢驗方法、劑型、劑量、處方、貯存方式等均有明確的要求。,101,3.檢驗上的特殊性由于生物藥物具有特殊的生理功能，因此生物藥物不僅要有理化檢驗指標(biāo)，更要有生物活性檢驗指標(biāo)，這也是生物藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵。,102,四、生物技術(shù)制藥特點,1.專一性2.無殘留性3.有預(yù)防性4.少依