肺結(jié)核的治療

1、肺結(jié)核的治療,,,一、概況 1985年來(lái)，全球結(jié)核病疫情呈逐漸上升趨 勢(shì)，再次成為世界嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題 世界衛(wèi)生組織宣布: 全世界已處于結(jié)核病緊 急狀態(tài),,全球每年新發(fā)現(xiàn)病人,1990年 1999年發(fā)病病例 750 萬(wàn) 1020 萬(wàn)死亡病例 250 萬(wàn)

2、 350 萬(wàn),,,,,HIV 感染和艾滋病破壞了機(jī)體的 免疫系統(tǒng)，加劇了結(jié)核的發(fā)病，1/3HIV病人死于結(jié)核 細(xì)菌學(xué)涂片率低 2/3TB病人菌陰性 常存在漏診及過(guò)診,,全世界1/3人被結(jié)核感染 每分鐘有15人死于結(jié)核 95％病例分布在發(fā)展中國(guó)家多菌耐藥的結(jié)核菌感染率增加,,我國(guó)情況 高患病者 523/10萬(wàn) (593萬(wàn)\年

3、) 高耐藥者 初治耐藥 28.1％ 繼發(fā)耐藥 41％ 高死亡者 21/10萬(wàn) (25萬(wàn)\年) 帶菌者 134/10萬(wàn)人,,,,二、結(jié)核病治療首先考慮的問(wèn)題1、病灶是否可逆？

4、 是 化療 不可逆 應(yīng)手術(shù) 如：干酪結(jié)核1.5cm 手術(shù) 厚壁空洞,,,,,,2. 考慮不同菌群a. 代謝活躍菌群，

5、空洞內(nèi)細(xì)菌不斷生長(zhǎng)b. 細(xì)胞內(nèi)菌群，例如巨噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌；c. 半休眠菌群，偶爾代謝繁殖的細(xì)菌d. 完全休眠菌群，自行消亡的細(xì)菌,,3.治療原則 早期：組織未破壞、血運(yùn)障礙小、包膜 未形成, TB菌代謝旺盛 足量：提高血液組織濃度 聯(lián)合：預(yù)防耐藥、一種耐藥4％，二種耐 藥少見(jiàn) 規(guī)律：防止結(jié)核菌再度復(fù)發(fā) 全程：防復(fù)發(fā),,4、目前推行

6、的治療方法 在醫(yī)務(wù)人員直接面視下督導(dǎo)化療（directly observed treatment short-course, DOTS),,5、化療方案： 強(qiáng)化＋鞏固兩個(gè)階段,,三、基本抗結(jié)核藥物的作用方式、效力,基本抗結(jié)核 推薦劑量（mg/kg）藥物（縮寫） 作用模式 效力

7、 每天 每周3次 每周2次異煙肼（H） 殺菌 高 5 10 15利福平（R） 殺菌 高 10 10 10吡嗪酰胺（Z） 殺菌 低 25 35

8、 50鏈霉素（S） 殺菌 低 15 15 15乙胺丁醇（E） 抑菌 低 15 （30） （45） 氨硫脲（T） 抑菌 低 3 尚不采用 尚不采用,,,,,四、抗結(jié)核藥物的作用方

9、式殺菌藥物異煙肼：在治療的頭幾天即可殺死90％的細(xì)菌，它對(duì)代謝活躍、持續(xù)生長(zhǎng)的細(xì)菌最為有效。利福平：可殺死異煙肼不能殺死的半休眠菌。吡嗪酰胺：可殺死細(xì)胞內(nèi)（如巨噬細(xì)胞內(nèi)）酸性環(huán)境中的細(xì)菌。,,2. 滅菌作用 滅菌作用就是殺死所有的細(xì)菌，而耐藥菌 株是最難被殺死的。殺死所有細(xì)菌的目的在于預(yù)防復(fù)發(fā)。利福平＋吡嗪酰胺，使短程化療成為可能,,3. 耐藥性的預(yù)防從未接觸過(guò)抗結(jié)核藥物的菌群中會(huì)有少量自然 發(fā)生的耐藥變

10、異菌株。 耐藥變異菌株產(chǎn)生 ①不正確的抗結(jié)核藥物組合； ②抗結(jié)核藥物治療的不合理應(yīng)用。異煙肼和利福平在預(yù)防細(xì)菌對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥方面是最有效的，鏈霉素和乙胺丁醇略微遜色。,,五、第一線抗結(jié)核藥物 異菸肼 (H) 吡嗪酰胺（Z） 鏈霉素（S） 乙胺丁醇（E〕 利福平（R） 氨硫脲 （T）,,六、第二線抗結(jié)核藥物,1. 氨基糖苷類: 卡那霉素(K)、阿米卡星（A）

11、 卷曲霉素（CPM）。 2. 硫胺類： 乙硫異煙胺（1314TH0）、 丙硫異煙胺(1321TH),,六、第二線抗結(jié)核藥物,3. 氟喹諾酮類： 氧氟沙星（0）、環(huán)丙沙星(CIP）、 左旋氧氟沙星（V）。4. 環(huán)絲氨酸/特立齊酮（terizidone)5. 對(duì)氨水楊酸（P）6. 利福平衍生物如利福布丁（RFB）,,七、結(jié)核病治療方案 初始（強(qiáng)化）期 繼續(xù)（

12、鞏固）期,,1.強(qiáng)化期（2個(gè)月） 結(jié)核菌被迅速殺死，病人大約在2周內(nèi)變得 無(wú)傳染性，癥 狀改善。 絕大多數(shù)痰涂片陽(yáng)性患者在 2個(gè)月內(nèi)痰菌 陰轉(zhuǎn)。 在抗結(jié)核藥物治療早期,由于結(jié)核菌量較多， 產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)性較高。 應(yīng)直接面視下化療,,2、鞏固期（4－6個(gè)月） 鞏固期中使用藥物較少，但時(shí)間較長(zhǎng)。 可以消滅殘留的結(jié)核菌，殺死頑固菌株, 以防止復(fù)發(fā)。 應(yīng)直接面視下化療，或每周督導(dǎo)一次

13、 此期結(jié)核菌量少，產(chǎn)生耐藥危險(xiǎn)性較低,,3. 在醫(yī)務(wù)人員直接面視督導(dǎo)下化療（DOTS）確保肺 結(jié)核患者在全療程中規(guī)律、聯(lián)合、足量和不間斷地實(shí)施規(guī)范化療，減少耐藥性的產(chǎn)生，最終獲得治愈。,,八、初治肺結(jié)核 定義：有下列情況之一者謂初治 1.尚未開(kāi)始抗結(jié)核治療的患者 2.正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥而未滿療程的患者 3.不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者,,初治方案強(qiáng)化期2個(gè)月/鞏固期4個(gè)月。 2S(E)HRZ

14、/4HR 2S（E）HRZ/4H3R3; 2S3 (E3)H3R3Z3/ 4H3R3 ; 2S(E)HRZ/4HRE； 2RIFATER/4RIFINAH(RIFATER：衛(wèi)非特，RIFINAH：衛(wèi)非寧）,,初治評(píng)定 初治強(qiáng)化期第2個(gè)月未痰涂片仍陽(yáng)性，強(qiáng)化 方案可延長(zhǎng)1個(gè)月，總療程為6個(gè)月不變（鞏固期縮短1個(gè)月） 若第5個(gè)月痰涂片仍陽(yáng)性，第6個(gè)月陰性， 鞏固期延長(zhǎng)2個(gè)月，總療程為8個(gè)月。,,初治評(píng)定 粟粒型肺結(jié)

15、核（無(wú)結(jié)核性腦膜炎者） 上述方案療程可適當(dāng)延長(zhǎng)，不采用間歇治療方 案，強(qiáng)化期為3個(gè)月，鞏固期為HR方案6～9個(gè) 月，總療程為9～12個(gè)月。 菌陰肺結(jié)核 可在上述方案的強(qiáng)化期中刪除鏈霉素或乙胺丁醇。,,九 復(fù)制肺結(jié)核 定義：有下列情況之一者為復(fù)治 1. 初治失敗的患者 2. 規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽(yáng)的患者 3. 不規(guī)則化療超過(guò)1個(gè)月的患者 4. 慢性排菌患者,,復(fù)治方案：強(qiáng)化期

16、3個(gè)月/鞏固期5個(gè)月。常用方案：2SHRZE/1HRZE/5HRE; 2SHRZE/1HRE/5H3R3E3； 2S3H3R3Z3E3 / 1H3R3Z3E3 /5H3R3E3;,,復(fù)治要點(diǎn) 復(fù)治患者應(yīng)做藥敏試驗(yàn)，對(duì)于上述方案化療無(wú)效的復(fù)治排菌病例可參考耐多藥肺結(jié)核化療方案并根據(jù)藥敏試驗(yàn)加以調(diào)整。,,復(fù)治要點(diǎn) 慢性排菌者一般

17、認(rèn)為用上述方案療效不理想，具備手術(shù)條件時(shí)可行手術(shù)治療 對(duì)久治不愈的排菌者要警惕非結(jié)核分支桿菌感染的可能性。,,十 、耐多藥肺結(jié)核的治療 對(duì)至少包括INH和RFP兩種或兩種以上藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病為MDR－TB，所以耐多藥肺結(jié)核必須要有痰結(jié)核菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果才能確診。,,耐多藥肺結(jié)核化療方案： 主張采用每日用藥，療程要延長(zhǎng)至21個(gè)月為宜，WHO一線藥物中，除INH和RFP已耐藥外，仍可根據(jù)敏感情況選用

18、,,SM： 耐SM病例可能也減少。PZA：多在標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案強(qiáng)化期應(yīng)用 故對(duì)該藥可能耐藥頻率低，國(guó)際上治療 MDR－TB化療方案中常使用它。EMB：抗菌作用與SM相近，結(jié)核菌對(duì)其耐藥 頻率低。,,耐藥肺結(jié)核治療: 二線藥物 1. 氨基糖苷類: 阿米卡星（AMK） 多肽類卷曲霉素等 2. 硫胺類：

19、 乙硫異煙胺（1314TH〕 丙硫異煙胺,,耐藥肺結(jié)核治療: 二線藥物3. 氟喹諾酮類： 氧氟沙星（OFLX） 左氟沙星（LVFX），與PZA聯(lián)用 對(duì)殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌有協(xié)同作用，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性和肝耐受性也較好。,,耐藥肺結(jié)核治療: 二線藥物 4. 環(huán)絲氨酸 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性大，應(yīng)用范圍受 到限制。 5. 對(duì)氨基水楊酸鈉 為抑菌藥，用于預(yù)防其它藥物

20、產(chǎn) 生耐藥性。,,耐藥肺結(jié)核治療: 二線藥物6. 利福布丁（RBT〕： 耐RFP菌株中部分對(duì)它仍敏感7. 異煙肼對(duì)氨基水楊酸鹽（帕星 肼， PSNZ）： 耐INH菌株中，部分對(duì)它敏感，國(guó) 內(nèi)常用于治療 MDR－ TB。,,WHO推薦的MDR－TR方案● 強(qiáng)化期使用 AMK（或CPM）＋TH＋PZA＋OFLX 聯(lián)合至少三個(gè)月,,●

21、 鞏固期使用TH＋OFLX聯(lián)合鞏固期至少18個(gè)月，總療程21個(gè)月以上。已獲得了藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可在上述藥物的基礎(chǔ)上調(diào)整，保證敏感藥物在3種以上。,,● 對(duì)病變范圍較局限，化療4個(gè)月痰菌不陰轉(zhuǎn)，對(duì)其它抗結(jié)核藥均已耐藥，有手術(shù)適應(yīng)證者可進(jìn)行外科治療。,,十一、 常用抗結(jié)核藥物劑量和副作用,,十二、其它抗結(jié)核治療問(wèn)題,,,為何在強(qiáng)化期使用4 種藥物？ 1. 某些人群中有高度的初始耐藥性。 2. 使用含有3種藥

22、物的方案有產(chǎn)生選擇性耐 藥變異菌株的危險(xiǎn)，在細(xì)菌量大的情況 下特別容易發(fā)生，如空洞性肺結(jié)核。 3. 含有4 種藥物的治療方案減低了發(fā)生耐藥、 治療失敗或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。,,為何僅在強(qiáng)化期使用吡嗪酰胺？ 吡嗪酰胺在頭2個(gè)月內(nèi)具有最 強(qiáng)的殺菌效果，長(zhǎng)時(shí)間使用 效果漸降,,,4個(gè)月的鞏固期可行嗎？ 鞏固期一直使用利福平，4個(gè)月的鞏固時(shí)間是可行的（

23、如2SHRZ/4HR），因?yàn)楫悷熾屡c利福平均為強(qiáng)大殺菌藥物。而在通常6個(gè)月的鞏固期（6HE或6HT）中，一般只用異菸肼這一種強(qiáng)殺菌藥。,,預(yù)防利福平耐藥的重要性 利福平是最有效的抗結(jié)核藥物，目前還不大可能有另一種新型抗結(jié)核藥物能替代它。如果耐利福平菌株得以廣泛傳播，結(jié)核病將變得難以治療。,,利福平耐藥產(chǎn)生原因 1. 缺少抗結(jié)核治療督導(dǎo) 2. 臨床醫(yī)生的不合理處方 3. 單用利福平等都將產(chǎn)生

24、 獲得性耐藥,,預(yù)防利福平耐藥的最佳方法 1. 開(kāi)展直接面視下治療 2. 避免單用利福平 3. 盡可能地應(yīng)用固定量的復(fù)合藥片,,十三、特殊情況下抗結(jié)核藥物的使用,,妊 娠 1. 妊娠期間使用鏈霉素可 導(dǎo)致胎兒永久性耳聾。 2. 妊娠期間禁用鏈霉素， 以乙胺丁醇代替之。,,腎功能衰退 1. 利福平、異煙肼及吡嗪酰胺是 安全的。 2

25、. 鏈霉素經(jīng)腎臟排泄，乙胺丁醇 和氨硫脲則部分經(jīng)腎臟排泄。,,腎功能衰退3. 如有替代藥物則避免使用鏈霉 素與乙胺丁醇，否則應(yīng)延長(zhǎng)間 歇時(shí)間并酌情減量。4. 禁用氨硫脲，因?yàn)槠渲委熈?接近中毒量。,,肝臟疾病 1. 大多數(shù)抗結(jié)核藥物可引起肝臟 損害，出現(xiàn)黃膽的結(jié)核病人應(yīng) 接受下列治療方案：2SHE/10HE。 2. 有肝病者禁用吡嗪酰胺,,十四、激素治療的適應(yīng)證 結(jié)核性腦膜

26、炎（意識(shí)減退、神經(jīng)障礙或脊柱性阻斷） 結(jié)核性心包炎 （有積液或縮窄） 結(jié)核性胸腔積液 （大量積液伴有嚴(yán)重癥狀） 腎上腺功能低下（腎上腺結(jié)核）,,十四、激素治療的適應(yīng)證 結(jié)核性咽炎（合并致死性氣道梗阻） 對(duì)抗結(jié)核藥物有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 泌尿道結(jié)核 (以防止輸尿管瘢痕形成） 大片淋巴結(jié)腫大伴有局部壓迫癥狀,,強(qiáng)的松龍的推薦治療劑量利福平是激素代謝中肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，因而強(qiáng)的松龍的有效量只有實(shí)際用的一半,,不同結(jié)核病病變

27、中強(qiáng)的松龍的推薦劑量 適應(yīng)證 強(qiáng)的松龍治療結(jié)核性腦膜炎 每日60mg，使用 1~4 周 以后逐漸減量結(jié)核性心包炎 每日60mg，使用1~4 周 每日30mg，使

28、用5 ~8 周 以后逐漸減量結(jié)核性胸腔積液 每日40mg，使用1~2 周,,,,,十五、嚴(yán)重藥物反應(yīng)的處理 可能需要停止抗結(jié)核治療3~4周，而病情嚴(yán)重的結(jié)核病在沒(méi)有抗結(jié)核治療情況下可能會(huì)死亡。在此情況下，先給患者兩種或兩種以上既往未用過(guò)的抗結(jié)核藥物，待藥物反應(yīng)消退后再試用初始方案（以乙胺丁醇替代氨硫脲）,,發(fā)生藥物反應(yīng)后重新試用抗結(jié)核藥物的方法可

29、能引起反應(yīng)的藥物 試用劑量藥物 第一天 第二天 第三天異煙肼 最小可能 50 300mg 300利福平 75 300

30、mg 足量 吡嗪酰胺 250 1g 足量乙胺丁醇 100 500mg 足量鏈霉素 最大可能 125 500mg 足量

31、,,,,,,,十六、脫敏療法 病人對(duì)異煙肼、利福平發(fā)生過(guò)敏反 應(yīng)的現(xiàn)象是罕見(jiàn)的 切忌對(duì)HIV陽(yáng)性的結(jié)核病人嘗試脫 敏療法,否則將引發(fā)嚴(yán)重的毒性反應(yīng),,十六、脫敏療法 開(kāi)始以常規(guī)劑量的1/10，第十天可 給足劑量。一旦藥物脫敏完成，該藥物即可作為常規(guī)治療方案的組成部分。 如果在脫敏的同時(shí)給予病人兩種既往未用過(guò)的抗結(jié)核藥物，可避免在脫敏時(shí)發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)。,,肝炎的處理 大部分抗結(jié)核藥物可損害肝臟，其中以異煙肼和吡嗪酰胺最