抗真菌藥對卡馬西平血藥濃度的影響

1、抗真菌藥物對卡馬西平血藥濃度的影響,,目錄,背景文獻閱讀總結(jié),卡馬西平,卡馬西平是一種常見精神性藥物，具有膜穩(wěn)定作用， 能降低神經(jīng)細胞膜對Na+和Ca2+的通透性， 從而降低細胞的興奮性， 延長不應(yīng)期；也可能增強GABA的突觸傳遞功能。經(jīng)肝臟P450 3A4同工酶代謝，并能通過誘導P450 2C9活性誘發(fā)自身代謝，主要代謝產(chǎn)物10, 11-環(huán)氧化卡馬西平。,氟康唑,說明書：氟康唑是P450 2C9的強效抑制劑，其作用機制主要為高

2、度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。說明書中未提及與卡馬西平的藥物相互作用，提出與苯妥英鈉合用時，可使苯妥英鈉的血藥濃度升高，故需監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度。,氟康唑-具有潛在的誘導卡馬西平中毒的風險,病例一：一名智力低下且有癲癇發(fā)作病史的33歲白人男性患者使用氟康唑后出現(xiàn)了卡馬西平毒性昏迷，患者服用卡馬西平數(shù)年并保持穩(wěn)定的血藥濃度。他因懷疑念珠菌感染引起皮疹百使用氟康唑治療。在卡馬西平中毒入

3、院后，卡馬西平和氟康唑均被停藥直到卡馬西平濃度下降到治療范圍，再次使用時未發(fā)生不良事件?？R西平由細胞色素P450 3A4同工酶代謝，氟康唑由腎代謝但已證實其抑制CYP 3A4酶。所以得出結(jié)論：氟康唑通過抑制CYP3A4同工酶影響卡馬西平的代謝。,Potential fluconazole-induced carbamazepine toxicity. Ann Pharmacother, 1999，33(7

4、-8):790-2,氟康唑-誘導卡馬西平中毒,病例二：一個有部分耐藥癲癇的29歲女性多年來一直在使用卡馬西平(CBZ)1600mg/d、拉莫三嗪(LTG)400mg/d、巴比沙隆(BSC)100mg/d，期間未出現(xiàn)副作用。因出現(xiàn)股癬伴犬小孢子菌感染而使用氟康唑150mg/d治療，在第一天早上8：00使用氟康唑治療后，患者偶然注意到上午出現(xiàn)了轉(zhuǎn)頭時有輕度視力模糊和頭暈的癥狀，癥狀逐漸加重，在使用氟康唑第11天開始出現(xiàn)嚴重的復視、眼震伴幻視

5、、惡心、嘔吐和步態(tài)不穩(wěn)。測得BSC和LTG在使用氟康唑后幾乎無變化，但卡馬西平血藥濃度上升至有毒范圍，血液結(jié)果顯示γ-GT的輕度增加和血細胞計數(shù)不顯著下降。氟康唑停藥24小時后，凝視誘發(fā)眼震及其它所有神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀消失，卡馬西平血漿濃度恢復正常水平。,Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepine toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-6

6、23.,氟康唑抑制細胞色素P450 3A4和2C9同工酶，可作用于卡馬西平和苯妥英鈉。,氟康唑-誘導卡馬西平中毒,Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepine toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-623.,氟康唑-在躁郁癥患者中的相互作用,病例三：一例患有躁郁癥的40歲女性因頭暈、復視兩天來我院就診，該患者10年來接受卡馬西平600mg/

7、d的治療，入院前16天測血藥濃度為7.3mg/dl，在其治療范圍內(nèi)。四天前患者因?qū)m頸真菌感染使用氟康唑150mg/d治療，2天后出現(xiàn)復視、惡心、嘔吐和眩暈并逐漸加重，測卡馬西平的濃度增長了兩倍，為18mg/dl，其治療范圍為5-10mg/dl。氟康唑停藥一天后，患者報告她的癥狀消失，神經(jīng)系統(tǒng)檢查恢復正常，5天后卡馬西平濃度恢復為9mg/dl，考慮其不良反應(yīng)發(fā)生最可能因為卡馬西平與氟康唑共同給藥相關(guān)。,伏立康唑,說明書：伏立康唑通過細胞色

8、素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度?？R西平和苯巴比妥（潛在的CYP450誘導劑）：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用。,伏立康唑,研究認為，卡馬西平對伏立康唑的影響與患者本身攜帶的變異等位基因CYP2C19*17相關(guān)，若患者攜帶該單等位基因，則其伏立康唑與正常代謝患者相比可減少高

9、達50%從而導致治療失敗。,CYP2C19*17/*17 patient comedicated with carbamazepine. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011, 74(1):205-206.,一62歲急性白血病的白人女性患者入院化療，化療后出現(xiàn)真菌感染，CT掃描提示肺、肝、脾病變，因接合菌也可能是致病菌，故使用口服伏立康唑200mg/bid（負荷劑量400mg）加兩

10、性霉素B治療，治療第5天測伏立康唑濃度小于0.3mg/L（治療濃度需達至2-5mg/L），故加量至6mg/kg即510mg負荷劑量，維持劑量425mg/bid，四天后再次測量，伏立康唑濃度仍低于標準濃度，為0.5mg/L，因此停用伏立康唑改用卡泊芬凈，病原學結(jié)果回報為熱帶念珠菌時停用兩性霉素B。本患者伏立康唑的濃度極低的原因為該患者為純合子CYP2C19 * 17 / * 17超快速代謝基因型，使卡馬西平對其誘導增加。雜合的 CYP2C

11、19*17基因型在白種人中占20%，理論上講，若雜合子占20%，則純合子占4%，但并沒有數(shù)據(jù)表明純合子為主體。,伏立康唑,伊曲康唑,說明書：伊曲康唑及其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑均為CYP3A4的抑制劑。本品可能降低通過CYP3A4代謝藥物的清除率，這些藥物在與本品合用時其血藥濃度升高。CYP3A4的誘導劑可能降低伊曲康唑的血藥濃度。此類藥物和本品合用時，可能影響本品的療效。因此，不推薦這些藥物和本品同時使用。,伊曲康唑,眾所周知，卡馬西

12、平是一個酶誘導劑，15天前開始使用?？R西平停藥20天后，伊曲康唑給藥4小時后測得濃度接近治療范圍的下限，這個可能的相互作用機制涉及了肝微粒系統(tǒng)酶的誘導。,Possible interaction between phenobarbital, carbamazepine and itraconazole. Drug Saf, 1993, 9(4):309-11.,卡泊

13、芬凈,說明書：體外試驗顯示，醋酸卡泊芬凈對于細胞色素P450(CYP)系統(tǒng)中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝。卡泊芬凈不是P-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。當本品與其他藥物清除誘導劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前取得的數(shù)據(jù)顯示在卡泊芬凈消除中的可誘導藥物清除機理更象一種攝取轉(zhuǎn)運

14、過程，而不是代謝。因此，當本品與藥物清除誘導劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量。,兩性霉素B,兩性霉素B不經(jīng)肝臟代謝，以原形形式由腎臟緩慢排泄，其不作用于細胞色素P450酶系。兩性霉素B的藥物相互作用是可預知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂所致。,總結(jié),唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或作為細胞色素P450的底物，或作用于P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的。卡馬西平與唑類藥物合用

15、會使唑類藥物的濃度降低，而同時使自身藥物濃度增加，易誘發(fā)卡馬西平毒性，故說明書及文獻研究中均不推薦兩藥合用，若需合用，則要監(jiān)測血漿濃度。棘白菌素類不會誘導改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝，卡泊芬凈消除中的可誘導藥物清除機理更象一種攝取轉(zhuǎn)運過程，而不是代謝，當卡泊芬凈與卡馬西平同時使用時，建議給予卡泊芬凈70mg劑量。兩性霉素B的藥物相毒作用是可預知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂所致。給予臨床醫(yī)生建議，使用對卡馬西平影響最小的卡泊芬