星形兩親性嵌段共聚物的設計、合成及其作為藥物載體的性能研究.pdf

1、在過去幾十年中，由于其獨特的支化結構，星形兩親性嵌段共聚物作為藥物載體吸引了研究者們廣泛的關注。星形聚合物具有形成穩(wěn)定的單分子膠束的能力，即使在體內循環(huán)過程中被大量體液和血液的環(huán)境高度稀釋，膠束結構也能穩(wěn)定存在，不會發(fā)生解離。然而，星形兩親性嵌段共聚物的結構對其自組裝形成的膠束作為藥物載體性能的影響尚未有系統(tǒng)而深入的研究。同時，另一方面，具有永久穩(wěn)定結構的膠束，如通過交聯(lián)膠束的內核或者外殼實現(xiàn)其結構上的穩(wěn)定性，在實際和臨床應用中同樣存在

2、問題，這是因為膠束在體內循環(huán)過程中在到達靶細胞前需要保持其穩(wěn)定性，以盡可能的減少對正常組織的毒副作用，但在到達靶細胞后需要在細胞內環(huán)境中有效釋放出藥物以實現(xiàn)理想的治療效果。本學位論文針對上述科學問題，首先以小分子支化醇為內核，通過可控聚合，制備了三種具有相同組成、不同臂數的星形兩親性嵌段共聚物，系統(tǒng)研究了制備得到的星形兩親性嵌段共聚物的結構對其自組裝行為及其作為藥物載體性能的影響以篩選出具有最優(yōu)化性能的星形聚合物，在第二章工作中進一步將

3、具有還原敏感性的二硫鍵引入到上述具有最優(yōu)化性能的星形兩親性聚合物結構中，用二硫鍵橋接疏水和親水鏈段，并研究了其對細胞內還原環(huán)境敏感的體外藥物釋放行為。本學位論文主要包括以下研究內容：
　　1.以2-羥甲基-1,3-丙二醇、季戊四醇和雙季戊四醇三種小分子支化醇為內核，通過開環(huán)聚合（ROP）和原子轉移自由基聚合（ATRP）制備了三種具有相同組成、不同臂數的星形兩親性嵌段共聚物3,4,6s-PCL-POEGMA。DLS和芘熒光探針技術測

4、定的結果證實所得星形兩親性嵌段共聚物在水中形成平均直徑小于60 nm的單分子膠束。體外負載抗癌藥物阿霉素（DOX）的實驗結果表明，所制備的三種星形兩親性嵌段共聚物中，4s-PCL-POEGMA膠束的載藥量最高。更重要的是，體外藥物釋放研究顯示，這些通常認為由非pH敏感性單體構成的星形膠束具有獨特的pH調控的釋藥行為，即在腫瘤弱酸性條件pH6.0下的釋放速度明顯快于在生理正常條件pH7.4下的釋放。酸觸發(fā)的降解實驗和酸堿滴定實驗結果進一步

5、揭示了這種令人感興趣的pH響應性釋藥行為主要歸因于星形聚合物的由寡聚聚乙二醇單體（OEG）構成的刷形親水外殼。綜合考慮以上結果，所制備的三種星形共聚物膠束中，4s-PCL-POEGMA膠束的性能最佳。
　　2.通過具有還原敏感性的二硫鍵橋接疏水PCL鏈段和親水POEGMA鏈段，成功制備了4s-PCL-SS-POEGMA。DLS和 TEM結果表明，當聚合物濃度大于0.25 mg/ml時，4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是

6、膠束聚集體；當聚合物濃度小于等于0.25 mg/ml時，4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是流體力學直徑小于80 nm的球形單分子膠束。體外釋藥結果表明，與在正常生理pH值和腫瘤弱酸性條件下相比，4s-PCL-SS-POEGMA膠束在模擬細胞內還原條件（含10 mM TCEP）下釋放DOX的速度更快且在72 h內累積釋放量高達79％，這表明4s-PCL-SS-POEGMA能對細胞內還原環(huán)境做出響應，二硫鍵的斷裂使得膠束結構被破