新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設計與合成及其靶向抗腫瘤細胞增殖的研究.pdf

1、腫瘤是一種普遍存在且死亡率較高的疾病。傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物沒有確定的靶標，因此毒副作用較大，其抗癌效果難以在臨床上得到有效發(fā)揮。隨著分子生物學的發(fā)展，靶向型抗癌藥物已逐漸取代傳統(tǒng)的細胞毒性抗癌藥物，越來越受到重視。
　　組蛋白去乙?；?HDAC)是當今研究最熱的抗癌靶標之一，研究表明，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的異常會影響組蛋白的乙?；剑M蛋白去乙?；傅氖д{與癌癥的發(fā)生密切相關與腫瘤的產(chǎn)生密切相關。組蛋白去乙?；敢种苿?

2、HDACi)可以抑制組蛋白去乙?；?HDAC)的活性，進而促進組蛋白的乙?；罱K抑制癌細胞生長、誘導癌細胞分化及凋亡。所以，開發(fā)組蛋白去乙?；敢种苿╊惪鼓[瘤藥物極具發(fā)展前景。
　　伏利諾他（SAHA）是一種組蛋白去乙?；敢种苿湟驯幻绹鳩DA批準用于治療皮膚T淋巴細胞瘤。首先，本課題對SAHA的合成工藝進行了改良，使用一種簡單、高效、環(huán)保的方法合成了SAHA。其次，為了得到更高抗腫瘤活性的組蛋白去乙酰酶抑制劑，本課題對S

3、AHA的結構進行了改造，合成了一系列SAHA衍生物。所有化合物均使用氫核磁、碳核磁、質譜確定了結構的正確性。所有化合物通過高效液相色譜進行了純度分析，純度大于等于95％。本課題運用計算機輔助藥物設計軟件，對此類組蛋白去乙酰酶抑制劑的構效關系進行了研究，對合成的新化合物進行了體外抗腫瘤細胞活性的評價，許多化合物顯示出了比SAHA更高的抗癌活性，我們挑選了體外抗癌效果最好的化合物B123進行了針對人非小細胞肺癌A549的小鼠體內抗癌活性的評