新型組蛋白去乙?；敢种苿┑目鼓[瘤藥理作用的研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重危害著人類(lèi)健康，是導(dǎo)致死亡的主要疾病之一。傳統(tǒng)抗癌藥物因?yàn)槿狈ψ饔冒袠?biāo)的選擇性，存在較為嚴(yán)重的毒副作用，嚴(yán)重制約了藥物的臨床適應(yīng)范圍和療效。隨著藥物研發(fā)技術(shù)和腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，抗癌藥物的開(kāi)發(fā)正在向高選擇性靶標(biāo)的方向發(fā)展。
　　 表觀(guān)遺傳學(xué)是研究基因在核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可遺傳的變化的一門(mén)遺傳學(xué)分支學(xué)科。表觀(guān)遺傳調(diào)控包括DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾、染色質(zhì)重組等。其中，組蛋白的乙?；?/p>

2、組蛋白修飾的重要形式，在維持染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能方面，起著重要作用。組蛋白乙?；接上嗷マ卓沟慕M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HATs)與組蛋白去乙?；?HDACs)協(xié)調(diào)控制。HDAC家族目前發(fā)現(xiàn)了18個(gè)不同的亞型，且具有不同的細(xì)胞、組織定位。雖然HDAC在包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，且與腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)性呈正相關(guān)，但其亞型在各腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的表達(dá)和作用卻并不相同。因此，開(kāi)發(fā)高效、高選擇性的HDAC抑制劑無(wú)論是對(duì)于疾病治療，還有對(duì)于

3、明確各亞型的作用都有重要的意義。
　　 本課題的研究對(duì)象是山東大學(xué)藥學(xué)院方浩教授課題組設(shè)計(jì)、合成的新型HDAC抑制化合物6m、6p，通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)裸鼠腫瘤模型相關(guān)研究共同探究了6m、6p的抗乳腺癌的藥理作用。乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。臨床上高侵襲性、非激素依賴(lài)性乳腺癌喪失了雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，較早發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，且內(nèi)分泌治療往往無(wú)效。因此，迫切需要有效的治療藥物。MDA-MB-231細(xì)胞是非雌激素依

4、賴(lài)性乳腺癌細(xì)胞的代表，我們選擇這一細(xì)胞系進(jìn)行了一系列相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，6m、6p對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)行為具有明顯的影響。6m、6p均可以促進(jìn)MDA-MB-231細(xì)胞凋亡。盡管結(jié)構(gòu)上只相差-CH=CH-基團(tuán)，6m可以使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，6p則是導(dǎo)致細(xì)胞周期出現(xiàn)G1期的停滯。此外，我們通過(guò)Transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，它們還可以顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞的遷移能力