TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與情感障礙的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、情感障礙是臨床最常見的精神疾患，包括重性抑郁癥(major depressiondisorder，MDD)與雙相情感障礙(bipolar disorder，BPD)兩種主要臨床亞型，盡管病因及發(fā)病機制不清，但是既往研究顯示遺傳因素在二者發(fā)病中均起到重要的作用。探討和研究疾病的遺傳背景有助于從根本上明確疾病的病因、發(fā)病機制和指導臨床治療，為個體化醫(yī)療的實現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。因此，從具有重要生物學功能的分子入手，探討其基因變異與疾病的關(guān)聯(lián)研究成為最

2、具前景的研究模式。
　　 五羥色胺(5-hydroxytamine，5-HT)與情感障礙關(guān)聯(lián)密切，參與調(diào)節(jié)人的各項心理功能。研究顯示5-HT功能活動降低與情感障礙的發(fā)生有關(guān)。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)是5-HT合成的關(guān)鍵酶及限速酶。TPH基因的單核苷酸變異可能導致TPH表達及活性異常，從而改變5-HT的表達和分布。因此，TPH基因成為情感障礙和行為障礙重要的候選基因。TPH基因有2個亞型

3、(TPH1和TPH2)。TPH2主要在大腦中表達，提示TPH2基因?qū)θ四X內(nèi)5-HT水平的調(diào)控起主要的作用。多項研究顯示TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與重性抑郁癥及雙相情感障礙有關(guān)聯(lián)，由于研究分散，樣本量小，研究結(jié)論不盡一致；此外，因為地區(qū)和人種的差異，關(guān)聯(lián)研究的結(jié)論需要在不同人群中進行進一步驗證和明確。
　　 2.研究目的：
　　 在中國山東漢族人群中探討TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與情感障礙兩種主要臨床亞型--重性抑郁癥和雙

4、相情感障礙之間的關(guān)系，分析各關(guān)聯(lián)位點與情感障礙的關(guān)聯(lián)性和風險比；另外，進一步分析各關(guān)聯(lián)位點與重性抑郁癥和雙相情感障礙多種臨床表征之間的關(guān)聯(lián)性。
　　 3.研究方法：
　　 采用Meta分析方法，應用生物信息學工具合并研究位點，對相關(guān)的關(guān)聯(lián)研究進行定量綜合分析，得出TPH2基因與重性抑郁癥和雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)位點；在此基礎(chǔ)上，針對重性抑郁癥和雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)位點，采用病例-對照研究，應用高分辨溶解曲線技術(shù)(High Re

5、solution Melting，HRM)進行基因分型，并通過基因直接測序(direct sequencing，DS)的方法加以驗證，對關(guān)聯(lián)位點及相鄰SNPs進行分型，得出在山東地區(qū)中國漢族人群中等位基因頻率和基因型分布，進一步分析等位基因頻率與基因型分布與重性抑郁癥和雙相情感障礙之間的關(guān)聯(lián)性；另外，分析各位點等位基因頻率和基因型分布與重性抑郁癥和雙相情感障礙各臨床表型之間的關(guān)聯(lián)性及其風險比。
　　 4.實驗結(jié)果：
　　

6、 4.1 TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與重性抑郁癥關(guān)聯(lián)研究的Meta分析
　　 27項研究共研究了TPH2基因74個SNPs與重性抑郁癥的關(guān)聯(lián)，在應用連鎖分析工具合并位點之后，針對12個獨立位點進行了定量研究，采用固定效應模型，兩個SNPs(rs4570625和rs17110747)顯示了與重性抑郁癥的關(guān)聯(lián)。在采用了更為保守的隨機效應模型后，rs4570625依然顯示了與重性抑郁癥的關(guān)聯(lián)OR=0.83；95％CI(0.73-0.9

7、6)和較少的研究異質(zhì)性。
　　 4.2 TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與重性抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究
　　 在第一部分研究的基礎(chǔ)上，應用HRM基因分型技術(shù)，選取6個TPH2基因SNPs(rs17110747、rs41317114、rs7963717、rs117442844、rs41269717、rs4570625)，在山東地區(qū)漢族人群中進行基因分型，發(fā)現(xiàn)rs4570625位點的等位基因頻率和基因型分布在MDD病例組與正常對照組之間存

8、在統(tǒng)計學差異(allele frequency：p=0.03，OR=0.85，95％CI(0.74，0.98)；genotype：x2=7.80，p=0.02)；rs4570625位點的G等位基因和GG基因型在伴有精神病性癥狀和自殺傾向的重性抑郁癥患者中增加；本研究中其他幾個TPH2基因的SNPs位點未顯示與重性抑郁癥發(fā)病及其臨床表征和自殺之間有關(guān)聯(lián)性。
　　 4.3 TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與雙相情感障礙關(guān)聯(lián)研究的Meta分

9、析
　　 8項研究共研究了TPH2基因54個SNPs與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)，在應用連鎖分析工具合并位點之后，針對12個獨立位點進行了定量研究。采用固定效應模型，三個SNPs(rs4760820，rs11178998，rs7954758)顯示了與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)。在采用了更為保守的隨機效應模型后，rs4760820和rs11178998依然顯示了與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)性O(shè)R=0.83，95％CI(0.73-0.96)和較少的研究異質(zhì)

10、性。
　　 4.4 TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)研究
　　 在第三部分Meta分析的基礎(chǔ)之上，選取3個TPH2基因SNPs(rs4760820、rs11178998、rs7954758)在山東地區(qū)漢族人群中進行病例-對照研究。研究發(fā)現(xiàn)：TPH2基因的rs4760820位點的等位基因頻率和基因型分布在BPD病例組和正常對照組之間存在統(tǒng)計學差異(allele frequency：p=0.02，OR=0.64

11、，95％CI(0.45，0.91)；genotype：x2=6.84，p=0.03)；rs11178998位點的等位基因頻率與BPD有一定的關(guān)聯(lián)性(allele frequency：p=0.04，OR=1.45，95％CI(1.02，2.08))；另外，BPD患者中，TPH2基因rs4760820位點的CG雜合子在雙相障礙Ⅰ型(x2=8.45，p=0.02)、有精神病性癥狀(x2=7.55.p=0.02)和自殺觀念(x2=9.11，p=

12、0.01)患者中出現(xiàn)率較正常對照低；rs11178998位點的G等位基因頻率在起病年齡≤25歲(allelefrequency：p=0.04，OR=1.68，95％CI(1.12，2.53))、雙相障礙Ⅰ型(allele frequency：p=0.02，OR=2.06，95％CI(1.31，3.23))患者中出現(xiàn)率較正常對照高；TPH2基因的rs7954758位點未顯示與雙相情感障礙發(fā)病、分型、臨床表征和自殺之間有關(guān)聯(lián)。
　　

13、 5.研究結(jié)論：
　　 (1)本研究進一步在中國漢族人群中驗證了TPH2基因單核苷酸多態(tài)性與情感障礙(重性抑郁癥和雙相情感障礙)之間存在關(guān)聯(lián)。
　　 (2)TPH2基因rs4570625位點與重性抑郁癥及其臨床表征之間存在關(guān)聯(lián)。TPH2基因rs4570625位點的G等位基因頻率與GG基因型在伴有精神病性癥狀和自殺觀念的重性抑郁癥患者中增加，提示該位點是重性抑郁癥的高功能位點，需要進一步進行研究。
　　 (3)TP

14、H2基因rs4760820和rs11178998位點與雙相情感障礙及其臨床表征之間存在關(guān)聯(lián)。其中，rs4760820位點的G等位基因頻率在雙相障礙Ⅰ型、有精神病性癥狀和自殺觀念的雙相情感障礙患者中出現(xiàn)率明顯低于正常對照，提示G等位基因是雙相情感障礙的保護性位點，C等位基因可能是雙相情感障礙的風險位點；rs11178998位點的G等位基因頻率和AG基因型分布在起病年齡≤25歲、雙相障礙Ⅰ型患者中出現(xiàn)率明顯高于正常對照，提示該位點是雙相情感