抑酸藥的合理使用

1、抗酸藥和抑酸藥在酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用,藥劑科：曾憲慧 2018.2,,合理,,,,,酸相關(guān)性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關(guān)的上消化道疾病，包括消化不良、胃食管反流病以及消化性潰瘍等。以往常用的抑酸藥為 H2 受體拮抗劑( H 2 RA) ，但療效不甚理想，質(zhì)子泵抑制劑( PPI) 的問(wèn)世為酸相關(guān)性疾病的治療提供了新途徑。 質(zhì)子泵抑制劑是目前醫(yī)院應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，我國(guó)有研究報(bào)道，PPI 在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 7

2、5.5%的份額，PPI 的用藥頻度呈快速上升趨勢(shì)，伴隨著 PPI 的長(zhǎng)期、大量應(yīng)用，以及應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，一些新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步被發(fā)現(xiàn)。為提高該類藥物的合理使用，故在此與大家共同學(xué)習(xí)。,前言,,目錄,,1,抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類,2,H2 受體拮抗劑藥理作用比較,3,質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn),4,第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn),6,質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng),5,第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn),7,藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（SU）的指征,

3、8,抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治,,抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類,抗酸藥,1,碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸鎂、鋁碳酸鎂等,,種類,,抗酸藥是通過(guò)降低胃內(nèi)酸度，從而降低胃蛋白酶活性，減弱胃液消化作用的藥物，為弱堿性，口服后能直接中和胃酸，減輕或消除其對(duì)潰瘍面的刺激和腐蝕作用。,機(jī)制,聯(lián)用抗膽堿能藥物可延長(zhǎng)胃排空時(shí)間。增加給藥頻次的療效優(yōu)于增加單次給藥劑量。,影響抗酸藥療效的因素主要包括藥物中和能力、胃酸分泌和排空速率，延長(zhǎng)

4、藥物在胃部作用時(shí)間可增強(qiáng)療效。,,抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類,1,抑酸藥,H2 受體拮抗劑( H 2 RA),質(zhì)子泵抑制劑( PPI),,,分類,,機(jī)制,,種類,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 H 2 受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M 膽堿受體激動(dòng)劑引起的胃酸分泌,西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和羅尼替丁等,,機(jī)制,,種類,作用于胃壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+-ATP 酶，使其不可逆性失活，從而抑制胃酸分泌，抑酸作用強(qiáng)而持久，療效優(yōu)

5、于 H 2 RA,奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右蘭索拉唑等,抑酸作用是西咪替丁的5 ～12 倍，作用時(shí)間維持 8 ～ 12 h,服用 300 mg 平均峰濃度為 1． 44 μg/mL，可抑制 50%基礎(chǔ)胃酸分泌達(dá) 4 ～ 5 h,,抑酸藥的藥理作用比較,2,能抑制肝臟細(xì)胞色素 P450( CYP450) 的活性，與華法林、苯妥英鈉、苯巴比妥、茶堿、氯吡格雷等藥物均可相互作用，合用時(shí)需調(diào)整劑量。,西咪替丁,對(duì)肝藥

6、酶影響較弱,雷尼替丁,對(duì)肝藥酶幾乎無(wú)影響,抑酸作用比西咪替丁強(qiáng) 20 倍，作用時(shí)間可達(dá) 12 h 以上,法莫替丁,提示,夜間胃液酸度在消化性潰瘍，尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。夜間給予 H 2 RA 可有效抑制胃酸分泌。白天服用 PPI，睡前加服 H 2 RA，可使夜間酸突破的發(fā)生率明顯降低，達(dá)到持續(xù)抑制胃酸，加速潰瘍愈合的目的,,質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn),3,,質(zhì)子泵抑制劑,第一代質(zhì)子泵抑制劑,第二代質(zhì)子泵抑制劑,奧美

7、拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑,雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑,優(yōu)點(diǎn)：第一代 PPI經(jīng)濟(jì)，花費(fèi)少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。不足：藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性，包括起效緩慢、生物利用度低、半衰期短、效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響、依賴 CYP450 酶代謝、藥物的相互作用及療效的個(gè)體差異等。第一代 PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。,新一代 PPI 在不同程

8、度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì) GERD 及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療 GERD 及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。其主要特點(diǎn)包括：① 臨床抑酸效果好；② 抑酸作用起效快；③ 半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，24 h 持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，NAB 短；④ 療效確切，個(gè)體差異小：藥物代謝對(duì) CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；⑤ 與其他藥物之間無(wú)相互影響；⑥ 不良反應(yīng)少。,,第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn),

9、4,多次給藥，夜間酸突破現(xiàn)象（nocturnal acid break-through，NAB）　?、?第一代 PPI起效時(shí)間慢，需要多次給藥方能取得最大抑酸效果，如使用 3 d 才能達(dá)到最大的抑酸效果。由于起效慢，導(dǎo)致 GERD癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用?！　、?不能 24 h 抑制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi) pH控制比較差，而 GERD的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日 2 次給藥亦可出現(xiàn)夜間 NAB，即在應(yīng)用 PPI

10、標(biāo)準(zhǔn)劑量，每日2 次情況下夜間胃內(nèi) pH值＜ 4 的時(shí)間超過(guò) 60 min。加大 PPI劑量和使用新一代 PPI均不能完全克服 NAB，往往要加用 H 2 -RA，以減少 NAB 發(fā)生。,由于 PPI 對(duì)胃壁細(xì)胞膜上的“活性泵”有抑制作用，對(duì)胞質(zhì)內(nèi)的“靜息泵”無(wú)影響，而質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，因此早晨服用藥物效果最佳。其次，PPI 為短半衰期藥物，食物的刺激可使“靜息泵”向“活性泵”轉(zhuǎn)化，因此最佳服藥時(shí)間為早餐前半小時(shí)左右，使質(zhì)子泵轉(zhuǎn)

11、化峰與 PPI 吸收峰相重疊，達(dá)到最大抑酸效果。,服藥時(shí)間,,第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn),4,,第一代PPI,奧美拉唑,蘭索拉唑,泮托拉唑,作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%的癥狀得到控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實(shí)踐證明，治療一個(gè)療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在 40% ～ 80%。,親脂性較強(qiáng)，因而在酸性條件下，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的 3 個(gè)部位，結(jié)合位點(diǎn)比奧

12、美拉唑多 1 個(gè)，生物利用度較奧美拉唑提高了 30% 抑酸、細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時(shí)，有顯著的預(yù)防黏膜損傷發(fā)生的作用，對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑,具有選擇性高、療效好、低毒性的特點(diǎn)，被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的 H＋ /K ＋ -ATP酶抑制劑。其特點(diǎn)如下： ① 在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定。② 泮托拉唑只與 2 個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸

13、序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子通道外與抑制作用無(wú)關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑、蘭索拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確，生物利用度比奧美拉唑提高 7 倍，達(dá) 75%以上。③ 與細(xì)胞色素 P450 酶的結(jié)合力較弱，并且能夠通過(guò)硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，因此在與其他藥物聯(lián)用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑。,,第二代質(zhì)子泵抑

14、制劑作用特點(diǎn),5,① 臨床抑酸效果好；② 抑酸作用起效快；③ 半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，24 h 持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，AB 短；④ 療效確切，個(gè)體差異?。核幬锎x對(duì) CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；⑤ 與其他藥物之間無(wú)相互影響；⑥ 不良反應(yīng)少。,其主要特點(diǎn)包括,,第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn),5,,第二代PPI,雷貝拉唑,埃索美拉唑,艾普拉唑,一個(gè)部分可逆的 H＋ /K ＋ -ATP酶強(qiáng)抑制劑，較其他

15、藥物作用更快（對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、抑酸強(qiáng)度更強(qiáng)。主要代謝途徑是在肝臟通過(guò)非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。PPI 還具有殺滅幽門螺桿菌（HP）的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的 HP 的生長(zhǎng)與活性。,奧美拉唑是 R型和 S 型 2 種光學(xué)異構(gòu)體 1∶1 的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一 S 型異構(gòu)體，把藥效差的 R 型異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥效比奧

16、美拉唑強(qiáng)而持久，作用較奧美拉唑強(qiáng) 60%。臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸最強(qiáng)的 PPI 藥物。，S型異構(gòu)體更多地由 CYP3A4 代謝，對(duì) CYP2C19 依賴性小，且代謝速率很慢，故藥物之間相互影響小。,屬不可逆型 PPI，不可逆抑制 H ＋ /K ＋ -ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。,,質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng),6,隨著 PPI在臨床上廣泛應(yīng)用，除了常見的

17、不良反應(yīng)外，其導(dǎo)致的以下不良反應(yīng)也逐漸受到關(guān)注：① 骨折的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)鈣吸收的影響，長(zhǎng)期服用 PPI會(huì)增加骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。② 感染的風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明，長(zhǎng)期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌定植的危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期使用 PPI的人群，胃內(nèi) pH升高，失去胃酸屏障而導(dǎo)致胃腸道微生物群的特定細(xì)菌群的改變從而有利于艱難梭菌的感染。③ 胃泌素升高及相關(guān)改變，長(zhǎng)期使用 PPI至胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇 G 細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素，一方面直接刺

18、激壁細(xì)胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞釋放組胺，組胺再通過(guò)組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致腸嗜鉻樣細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞突變、增生、癌變等問(wèn)題引起了臨床的關(guān)注。因此規(guī)范 PPI的臨床使用具有重要的意義。,不良反應(yīng),,藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（SU）的指征,7,①機(jī)械通氣超過(guò)48h；②凝血機(jī)制障礙[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶

19、時(shí)間＞正常值2倍]；③原有消化道潰瘍或出血病史；④嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；⑤嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞30%）；⑥嚴(yán)重創(chuàng)傷，多發(fā)傷；⑦各種困難，復(fù)雜的手術(shù)；⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；⑩休克或持續(xù)低血壓；?膿毒癥；?心腦血管意外；?嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過(guò)度緊張等。,1、具有以下一項(xiàng)高危情況者應(yīng)使用預(yù)防藥物,2、若同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物；,①ICU住

20、院時(shí)間＞1周；②糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞3d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量＞氫化可的松250mg/d）；④合并使用非甾體類抗炎藥。,,抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治,8,,抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治,8,抗血小板藥物消化道損傷的處理,,停用抗血小板藥物,關(guān)于替代治療,消化道損傷的治療,Hp 根除治療,如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。

21、 阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過(guò) PPI 治療和（或）內(nèi)鏡下止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下至少觀察 24 h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI 聯(lián)合用藥，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能。,對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和 PPI 聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級(jí)預(yù)防。,應(yīng)選擇 PPI、H 2 -RA

22、和黏膜保護(hù)劑，其中 PPI 是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物。 急性消化道出血總的治療原則是：多學(xué)科合作共同商討，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物；大劑量靜脈應(yīng)用 PPI；必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需暫時(shí)停用抗血小板藥物，并嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證。 對(duì)于上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用 PPI、H 2 -RA。,所有需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者建議檢測(cè)并根