抗抑郁藥的合理使用

1、抗抑郁藥的合理使用,藥劑科 崔巖,,,NO.1,抑郁癥,抑郁癥是一種全球流行性的精神性疾病 ，其發(fā)病率逐年上升；據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，到2020年此病將成為僅次于心血管疾病對(duì)人類危害最大的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 。主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失、負(fù)罪感、無價(jià)值感、睡眠紊亂、食欲下降、活動(dòng)減少、注意力下降以及可能出現(xiàn)自殺念頭。,病因——遺傳,大樣本的人群遺傳流行病學(xué)調(diào)查表明,抑郁癥患者家屬患同類疾病的可能性是普通人的15倍,且血緣關(guān)系

2、越近,患病的機(jī)率越高,病因——生物化學(xué)因素,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常5-羥色胺(5-HT)能低下假說：5-HT功能活動(dòng)降低,則患者心情抑郁、食欲減退、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少。去甲腎上腺素(NE) 能低下假說：情緒抑郁與腦內(nèi)NE的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng),藍(lán)斑核的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)減少, NE含量下降,因而老年抑郁的發(fā)病率相對(duì)增高。多巴胺(DA) 能低下假說：由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核等構(gòu)成的中腦邊緣DA通路在調(diào)節(jié)動(dòng)力、睡眠、食欲、晝夜節(jié)律及人

3、對(duì)愉悅或厭惡刺激的反應(yīng)中起重要作用。,病因——生物化學(xué)因素,乙酰膽堿失調(diào) 有研究發(fā)現(xiàn)增加膽堿能活力,可加重情感障礙者的抑郁相。正常情況下,膽堿能- 腎上腺素能兩者之間相互抑制,保持正常的神經(jīng)功能狀態(tài),一旦平衡失調(diào),乙酰膽堿能增強(qiáng)則引起抑郁,腎上腺素能增強(qiáng)則引起躁狂。,病因——受體功能改變,在單胺假說的基礎(chǔ)上,研究者提出抑郁癥是腦中NE /5 - HT受體敏感性增高的緣故。與抑郁癥密切相關(guān)的5 - HT受體有7個(gè):即5 - H

4、T1～7,腎上腺素受體有α1 、α2 、β1 、β2 四種亞型，DA受體中的D1受體參與抑郁癥的病理機(jī)制。,病因——神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,下丘腦- 垂體- 腎上腺軸(HPA軸)功能改變：研究表明抑郁癥患者的血漿及尿皮質(zhì)醇增加, HPA 軸功能的亢進(jìn)可隨抑郁癥的緩解而正?；?且隨著年齡的增長(zhǎng), HPA軸功能紊亂傾向愈顯著。,病因——神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,下丘腦- 垂體- 性腺軸(HPG軸)功能改變：抑郁癥患者下丘腦- 垂體- 性腺軸的功能紊亂,從而導(dǎo)

5、致性激素的分泌異常。有研究證實(shí)抑郁癥患者血清雌激素水平下降 ,女性處于更年期時(shí),其抑郁癥的發(fā)病率較高,且更年期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),抑郁癥的發(fā)病率越高。,病因——神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸(HPT軸)功能改變：臨床觀察發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下的患者往往情緒低落,運(yùn)動(dòng)量減少,易發(fā)生抑郁。而抑郁癥患者的HPT軸改變主要是血漿T4濃度稍增高,TSH降低。,病因——神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,血清膽固醇 研究發(fā)現(xiàn),低血清膽固醇水平與抑郁情緒、

6、自殺的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān),對(duì)此,有學(xué)者提出低血清膽固醇水平可作為抑郁自殺行為的生物學(xué)標(biāo)志腦結(jié)構(gòu)和功能的改變及神經(jīng)元損傷和再生障礙,病因——心理因素,大量研究表明,心理因素與抑郁的關(guān)系較為密切,在負(fù)性生活事件的沖擊下,個(gè)體的心理素質(zhì)不同,激起的情緒反應(yīng)和應(yīng)對(duì)方式也不同,且抑郁發(fā)病時(shí)間與應(yīng)激事件的嚴(yán)重程度有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明,長(zhǎng)期強(qiáng)烈身心應(yīng)激使機(jī)體HPA軸持續(xù)亢進(jìn),HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞是腦海馬,而海馬參與了情緒、記憶、行為、免疫

7、等的調(diào)節(jié),它的損傷在各種應(yīng)激所致疾患中起到關(guān)鍵作用。,抗抑郁藥所作用的神經(jīng)遞質(zhì)和受體與臨床不良反應(yīng)的關(guān)系,,何為抑郁癥？單胺學(xué)說提出：腦內(nèi)NE和5-HT功能降低抑郁癥的表現(xiàn)：與一般的“不高興”有著本質(zhì)區(qū)別，它有明顯的特征，綜合起來有三大主要癥狀：? 情緒低落? 思維遲緩? 運(yùn)動(dòng)抑制,綜合醫(yī)院中多有軀體疾病伴發(fā)抑郁的患者,,,NO.2,抗抑郁藥物,抗抑郁藥的分類及發(fā)展,三環(huán)類TCA,常用藥物：丙米嗪（米帕明）、地昔帕明、阿米替

8、林（依拉維）、多塞平（多慮平）作用機(jī)制：非選擇性單胺攝取抑制劑，主要抑制NE和5-HT的再攝取常見不良反應(yīng)：大多數(shù)TCA具有抗膽堿作用，引起口干、便秘、排尿困難等，此外，TCA還阻斷α1腎上腺素受體和H1受體而引起過度鎮(zhèn)靜.,,丙米嗪 治療抑郁癥，遺尿癥，焦慮和恐懼，對(duì)伴有焦慮的抑郁癥患者療效顯著。多塞平 作用與丙米嗪類似，與丙米嗪相比，抗抑郁作用弱，抗焦慮作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用和對(duì)血壓的影響較強(qiáng)，但對(duì)心臟影響較小。對(duì)伴有焦慮癥

9、狀的抑郁癥療效最佳。,選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑（SSRI）,SSRI是目前臨床應(yīng)用較多的新型抗抑郁藥優(yōu)點(diǎn)：對(duì)各種抑郁發(fā)作均有效很少引起鎮(zhèn)靜作用，也不損害精神運(yùn)動(dòng)功能對(duì)心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響小抗抑郁抗焦慮雙重作用患者對(duì)一種SSRI無效時(shí)，仍可對(duì)另一種SSRI有效心臟毒性作用小，藥物過量時(shí)相對(duì)安全,SSRI代表藥物,五朵金花* 氟西?。ò賾n解）* 帕羅西?。ㄙ惵逄兀? 舍曲林（郁樂復(fù)）* 西酞普蘭* 氟伏沙明

10、,,氟西汀?強(qiáng)效選擇性5-HT攝取抑制劑，比抑制NE攝取作用強(qiáng)200倍?適應(yīng)癥：各種抑郁癥，尤其是老年抑郁癥；強(qiáng)迫 癥，恐懼癥及抑郁癥的焦慮癥狀的治療；神經(jīng)貪食癥?不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，靜坐不能，頭暈頭昏，失眠乏力等，但程度均比較輕。食欲抑制?半衰期長(zhǎng)，適合于維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)，不會(huì)因?yàn)槁┓?~2次導(dǎo)致病情波動(dòng),,帕羅西汀?5-HT再攝取抑制作用最強(qiáng)，高劑量（30~40mg）時(shí)具有5-HT和NE雙重

11、作用。?無活性代謝產(chǎn)物?鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng)?起效迅速，比氟西汀快?對(duì)焦慮效果較好，是唯一被FDA批準(zhǔn)的可用于全部五種主要焦慮障礙的藥物?作用譜最廣泛，用于治療其他SSRI無效的抑郁癥患者,,帕羅西汀適應(yīng)癥：抑郁癥，強(qiáng)迫癥，驚恐發(fā)作，社交焦慮癥用法用量：20mg,qd，晨起飯后服用有M受體阻斷的不良反應(yīng)特別提示——不與TCA聯(lián)用氟西汀或帕羅西汀因抑制CYP2D6，與TCA聯(lián)用可使TCA水平升高100%-300%而出現(xiàn)TCA中

12、毒,,舍曲林適應(yīng)癥：抑郁癥，包括伴隨焦慮有或無躁狂史的抑郁癥；強(qiáng)迫癥 ?明顯改善卒中后抑郁癥狀，并對(duì)卒中后神經(jīng)功能康復(fù)和生活質(zhì)量提高有明顯作用。?對(duì)女性（孕婦除外）和老年抑郁癥患者比較適宜?用法用量：50~100mg，qd,早或晚服用均可?有DA釋放作用，可引起激越,,西酞普蘭?用于各種抑郁癥?尤其適用于軀體疾病并發(fā)抑郁且需多種藥物合用者，如中風(fēng)后抑郁?每日20mg～60mg一日一次，早晨或晚上單獨(dú)服用或與食物同服,,黛

13、力新（氟哌噻噸美利曲辛片）兩種非常有效的化合物組成的合劑。氟哌噻噸-神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。美利曲辛-雙相抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時(shí)，具有興奮特性。 ?適應(yīng)癥：輕、中度抑郁和焦慮。神經(jīng)衰弱、心因性抑郁，抑郁性神經(jīng)官能癥，隱匿性抑郁，心身疾病伴焦慮和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及藥癮者的焦躁不安及抑郁。?用法用量：通常每天2片：早晨及中午各一片；老年病人：早晨服1片即可,,曲唑酮?特異性5-HT再攝取抑制劑，無M受體阻

14、斷作用，也不影響NE重?cái)z取，對(duì)心血管系統(tǒng)無顯著影響。較適用于老年或伴心血管疾病的患者?對(duì)伴或不伴焦慮的抑郁癥均有效?具有鎮(zhèn)靜作用，適合于夜間給藥。50~100mg/日，分次服用，飯后,,,NO.2,合理使用,,J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 8): 26-34Current Opinion in Investigational Drugs 2009; 10 (7) :681-690,轉(zhuǎn)運(yùn)體/受體

15、的抑制作用與不良反應(yīng),Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, et al. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review [Internet].,抗抑郁藥總體不良反應(yīng)綜述,

16、2012一篇針對(duì)新型抗抑郁藥的文獻(xiàn)綜述顯示：研究中平均約63%的患者出現(xiàn)至少一種不良事件大部份新型抗抑郁藥總體不良反應(yīng)情況相似；文拉法辛較SSRI其惡心及嘔吐發(fā)生率高約52%；米氮平較其他藥物體重增加明顯；舍曲林所致腹瀉較其他藥物明顯；曲唑酮所致的鎮(zhèn)靜較其他藥物明顯大部份新型抗抑郁藥總體治療中斷率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反應(yīng)所致停藥率較SSRI明顯升高,SSRIs治療依從性,早期治療脫落常見于抑郁癥藥物治療，有研究顯示62-

17、67%的患者反映不良反應(yīng)是治療脫落的主要原因1SSRIs治療早期常出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致：治療依從性差治療過早中止影響長(zhǎng)期療效惡心是主要導(dǎo)致SSRIs及SNRIs治療過早中止的原因,具有臨床意義的CYP2D6酶相互作用的藥物,,S=底物; X=抑制劑,呂秋云等. 心身醫(yī)學(xué), 2010:818-821賽樂特中國(guó)處方說明書. 2010,和其他抗抑郁藥物一樣，帕羅西汀會(huì)抑制肝臟細(xì)胞色素P450酶CYP2D6，可能會(huì)導(dǎo)致合用的

18、經(jīng)該酶代謝的藥物血漿濃度升高，如三環(huán)類抗抑郁藥、普羅帕酮以及美托洛爾等,,中國(guó)指南推薦的抑郁和焦慮一線治療藥物,江開達(dá) 主編. 抑郁障礙防治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院出版社. 2007.吳文源 主編. 焦慮障礙防治指南. 人民衛(wèi)生出版社出版, 2010.,指南治療原則建議單一用藥,抑郁障礙防治指南指出盡可能單一用藥，當(dāng)換藥治療無效時(shí)，可考慮2種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥聯(lián)合使用，一般不主張聯(lián)用2種以上抗抑郁藥焦慮障礙防治指南同樣指出一般不主

19、張聯(lián)用兩種以上的抗焦慮藥，應(yīng)盡可能單一用藥,江開達(dá) 主編. 抑郁障礙防治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院出版社. 2007.吳文源 主編. 焦慮障礙防治指南. 人民衛(wèi)生出版社出版, 2010.,抑郁癥階梯式分層治療策略,Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd Edition. APA. 2010.The treat

20、ment and management of depression in adults . NICE clinical guideline 90. the National Collaborating Centre for Mental Health. 2009.,*復(fù)雜的抑郁癥包括多種治療療效不佳，還有精神病性癥狀，或/和伴有明顯的精神病癥或心理社會(huì)因素。**僅指同時(shí)有慢性軀體問題并伴功能損害。,不影響抑郁治療的因素：抑郁癥的亞型

21、：如不典型抑郁或季節(jié)性抑郁患者人口特征：性別、種族,美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）,抑郁癥全程藥物治療策略,Amir Qaseem, et al. Using Second-Generation Antidepressants to Treat Depressive Disorders: A Clinical Practice Guideline from the American College

22、of Physicians. Ann Intern Med. 2008;149:725-733.,選擇新型抗抑郁藥治療急性期抑郁癥時(shí)應(yīng)考察藥物的不良反應(yīng)、費(fèi)用和患者的偏好（強(qiáng)烈建議）,自治療起始1-2個(gè)星期后開始應(yīng)定期評(píng)估患者狀態(tài)、療效和不良反應(yīng)（強(qiáng)烈建議）,藥物治療6-8周仍然療效不佳時(shí)，應(yīng)考慮調(diào)整治療方案（強(qiáng)烈建議）,初次發(fā)作患者治療療效滿意后應(yīng)維持治療4-9個(gè)月；發(fā)作?2次的患者則需要更長(zhǎng)療程（強(qiáng)烈建議）,美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（ ACP）

23、,醫(yī)生處方抗抑郁藥時(shí)的患者教育,英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）抗抑郁藥的效果是逐漸顯現(xiàn)的；嚴(yán)格按照處方醫(yī)囑用藥，即使癥狀緩解也應(yīng)維持治療一段時(shí)間；抗抑郁藥可能引起不良反應(yīng)；抗抑郁藥與其他藥物可能有相互作用；抗抑郁藥停藥時(shí)會(huì)有撤藥癥狀，應(yīng)按醫(yī)生建議處理；抗抑郁藥不會(huì)造成成癮；必要時(shí)提供書面教育材料。,抗抑郁藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)多來自于治療不當(dāng),Hanlon JT, et al. Potential underuse, o

24、veruse, and inappropriate use of antidepressants in older veteran nursing home residents. J Am Geriatr Soc. 2011 Aug;59(8):1412-20.,25.4%未服用抗抑郁藥；服用抗抑郁藥患者中43.1%用藥不當(dāng)。,42.3%處方?1種抗抑郁藥，其中僅4%有FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥。,藥物相互作用：可預(yù)防的藥物不良反應(yīng),藥物相互

25、作用的臨床表現(xiàn)：各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，如猝死、驚厥、心律紊亂、5-HT綜合征、高血壓危象、抗精神病藥物所致惡性綜合征和譫妄耐受性差：患者對(duì)不良反應(yīng)過于“敏感”療效不佳出現(xiàn)易混淆的癥狀，可能導(dǎo)致誤診當(dāng)前治療的疾病明顯惡化撤藥癥狀或患者有覓藥行為,服用前后：制劑不相容藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：胃腸道：影響藥物吸收，生物利用度?血漿：血漿結(jié)合蛋白（臨床意義不大）肝臟：氧化、降解、共軛等CYP450（1A2、3A、2C9、2C19、

26、2D6）腎臟：藥物排泄藥效學(xué)相互作用：靶器官,藥物相互作用可能的環(huán)節(jié),http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htm,新型抗抑郁藥對(duì)CYP450酶系的不同影響,SSRI類藥的藥效學(xué)相互作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：SSRI與MAOI、5-HT1A部分激動(dòng)劑（如阿立哌唑

27、）、5-HT1B/D激動(dòng)劑（如舒馬曲坦等）合用時(shí)可引起嚴(yán)重的5-HT綜合征。鋰鹽促進(jìn)5-HT釋放，可增強(qiáng)SSRI的作用。由于5-HT抑制DA神經(jīng)元放電，因此SSRI類與鋰鹽合用時(shí)可能增加震顫。血小板功能：SSRI可能引起出血傾向，特別是老年人或者合用其他能損害胃腸道粘膜、或干擾凝血的藥物。合用NSAIDs藥或阿司匹林時(shí)應(yīng)考慮添加胃腸道保護(hù)藥。,避免藥物相互作用的重要原則,了解并遵循臨床規(guī)范避免使用多作用靶點(diǎn)的藥物，避免不必要

28、藥物作用理性分析依據(jù)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)軟件如果不確定，可低劑量起始、緩慢調(diào)整監(jiān)測(cè)、預(yù)防和及時(shí)避免不良預(yù)后強(qiáng)效誘導(dǎo)劑/抑制劑治療指數(shù)窄的藥物盡可能選擇低風(fēng)險(xiǎn)藥物,抗抑郁藥可能引起的撤藥癥狀,成年人的撤藥癥狀差異較大，60%可能有頭暈，其次是惡心（約40%）、乏力和頭痛。兒童最常見的撤藥癥狀是頭暈、頭重腳輕、嗜睡、注意力不集中、惡心、頭痛和乏力。,,,,,,,SSRI“撤藥癥狀”的判定標(biāo)準(zhǔn),B項(xiàng)條件的癥狀造成明顯痛苦或社交、職業(yè)等

29、重要功能損害。癥狀并非源于某種疾病，也不是SSRI治療前癥狀的復(fù)發(fā)，或源于合用的精神興奮物質(zhì)停用/減量。,SSRI治療至少1個(gè)月后停藥或減量。符合A后1-7天內(nèi)出現(xiàn)以下?2項(xiàng)：頭暈、頭重腳輕、眩暈或暈厥感電擊感或麻痹焦慮腹瀉乏力步態(tài)不穩(wěn)頭痛失眠易激惹惡心或/和嘔吐震顫視力異常,SSRI的撤藥反應(yīng)發(fā)生情況,Sheik Hosenbocus , Raj Chahal. SSRIs and SNRIs: A re

30、view of the Discontinuation Syndrome in Children and Adolescents. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, 20:1, February 2011.,不同臨床研究中SSRI類藥的撤藥反應(yīng)發(fā)生率,評(píng)估抑郁患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的考慮因素,自殺觀念、意圖、計(jì)劃、方法、行為某些精神癥狀：如精神病癥狀、嚴(yán)重焦慮、物質(zhì)濫用整體健康狀況家族史：自殺或精神疾

31、病潛在的保護(hù)性因素：如生活愿望、社會(huì)支持,PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. Third Edition. APA. Oct. 2010.,抗抑郁藥的心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn),Practice guideline for the treatment of patients with major depressive di

32、sorder. 3rd Edition. APA. 2010. P37.PRESCRIBING AND SHARED CARE GUIDANCE FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION IN ADULTS OVER 18 YEARS OF AGE. NHS. March, 2010,有合并癥的老年抑郁患者治療策略,加拿大多項(xiàng)臨床指南針對(duì)有合并癥老年抑郁的干預(yù)建議：,Donatus R. Mutasingwa,

33、et al. How applicable are clinical practice guidelines to elderly patients with comorbidities? Can Fam Physician 2011;57:e253-62.,腫瘤患者如何選擇抗抑郁藥,大多數(shù)抗抑郁藥的療效需要3-6周才能顯現(xiàn)。相對(duì)于腫瘤患者有限的生存期，不宜使用起效太慢的抗抑郁藥?？挂钟羲幉荒芗又噩F(xiàn)有病癥，因此需要整體不良反應(yīng)更少、耐

34、受性更好的抗抑郁藥。虛弱的老年患者不宜使用有抗膽堿能作用或直立性低血壓的藥物抗抑郁藥不能與抗腫瘤藥有相互作用。SSRI類抗抑郁藥是腫瘤抑郁患者的首選。,黛力新兩種成份相關(guān)的不良反應(yīng),氟哌噻噸(傳統(tǒng)抗精神病藥物)錐體外系癥狀和類帕金森氏征失眠、不安、激越和鎮(zhèn)靜遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙溢乳、閉經(jīng)心動(dòng)過速體重增加輕躁狂癥狀,美利曲辛(TCA類抗抑郁藥)不安，失眠抗毒蕈堿作用心動(dòng)過速，體位性低血壓嗜睡胃腸道不適睪丸增大，陽(yáng)

35、痿撤藥癥狀,從黛力新注意事項(xiàng)看合劑安全性,以下病人使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎給藥：器質(zhì)性腦損傷、驚厥抽搐、尿潴留、甲狀腺功能亢進(jìn)、帕金森綜合征、重癥肌無力、肝臟疾病晚期、心血管及其它循環(huán)系統(tǒng)疾病基于其他精神類藥物有過報(bào)道，本品可能會(huì)改變胰島素和葡萄糖耐量，這就要求糖尿病患者使用本品時(shí)要調(diào)整降糖藥的劑量如同所有的神經(jīng)抑制劑一樣，服用本品罕見發(fā)生神經(jīng)抑制綜合征當(dāng)神經(jīng)抑制劑如氟哌噻噸用于長(zhǎng)期治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生不可逆的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙病人長(zhǎng)期服用