最新身材矮小兒童診治指南

1、身材矮小兒童診治指南河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,,中華兒科雜志, 2008, 46(6): 428-430,內(nèi) 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,矮身材定義及臨床診治流程,矮身材定義及臨床診治流程,矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查,什么是矮身材？,在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和同年齡的個體身高

2、低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2 SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88 SD）,中國0-18歲兒童、青少年身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表的解讀,身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,,身高百分位數(shù)值表,中國0-18歲兒童、青少年身高百分位數(shù)值表的解讀,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,兒童矮身材病因 (1),精神性矮身材生長激素神經(jīng)分泌異常,生長激素缺乏

3、癥 (特發(fā)性、器質(zhì)性)先天性甲狀腺功能低下圍產(chǎn)期損傷顱腦腫瘤 (手術(shù)、放療),慢性肝病營養(yǎng)不良GH 受體異常： Laron 綜合征IGF 缺陷,骨骼發(fā)育障礙：先天性軟骨發(fā)育不良,兒童矮身材病因 (2),原發(fā)性：染色體異常：Turner 綜合征小于胎齡兒 (SGA)特發(fā)性矮身材 (ISS)家族性矮身材體質(zhì)性青春發(fā)育延遲先天性代謝異常：粘多糖癥,繼發(fā)性：長期慢性疾?。合忍煨曰蚝筇煨孕呐K病慢性腎衰竭、腎小管酸中

4、毒佝僂病慢性腸炎,病史詢問,中國不同胎齡男、女新生兒體重百分位數(shù)表,,,中國15城市新生兒體格發(fā)育科研協(xié)作組。實(shí)用兒科雜志，1992，7(6):306-307,靶身高的計算,靶身高 (Target Height, TH)，又稱為遺傳身高計算公式：CMH (the Corrected Midparental Height)法:男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2± 5(cm)女孩：靶身高= (父身高+母身高-

5、13)/2± 5(cm)FPH (the Final Height for Parental Height)法:男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm),體格檢查,體格檢查注意事項(xiàng),身高的測量時機(jī)：每天的同一時間身高的測量：3歲以下，量身長：使用量床，仰臥位測量，測量時小兒頭頂

6、與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測量時測定板緊貼足跟和足底3歲以上者，量身高：取正位測量，測量時枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面,身高SDS 的計算,SDS (標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值，Standard Deviation Score)的計算 身高SDS= (實(shí)際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高cm)/(同種族同年齡同性別人群身高標(biāo)準(zhǔn)差)男性，8歲，

7、身高116 cm中國8歲男童身高平均值為 130.0cm，標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)為5.3 cm，則該男孩的身高SDS 為 (116-130)/5.3=-2.64,體格檢查注意事項(xiàng),年生長速率：除嬰幼兒期外，一般以6個月-1年的生長數(shù)據(jù)評價計算公式：(目前身高- n個月前身高) ×12/n如：6個月前身高 114 cm，目前身高119 cm，年生長速率(119-114)×12/6=10 cm/yr,2-18

8、歲兒童青少年BMI 百分位數(shù)表,肥胖,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,超重,沈永年，羅小平主編. 兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病診療手冊.,上下部量的定義和測量,上部量代表脊柱長度：恥骨聯(lián)合上緣到頭頂高度下部量代表下肢長度：恥骨聯(lián)合上緣到足底,上下部量檢查提示,沈永年，羅小平主編. 兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病診療手冊.,實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查,進(jìn)行特殊檢查的指征,身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）骨齡低

9、于實(shí)際年齡 2 歲以上者身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者< 2 歲：< 7 cm/年4.5歲至青春期開始：< 5 cm/年青春期：< 6 cm/年臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者有慢性疾病史（肝、腎疾?。┢渌蛐柽M(jìn)行垂體功能檢查者,特殊檢查項(xiàng)目,骨齡測定GH激發(fā)試驗(yàn)和IGF-I、IGFBP3 水平測定IGF-I 生成試驗(yàn)染色體核型分析鞍區(qū)MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大

10、小等其他激素：血ACTH、皮質(zhì)醇、血糖、性激素、PRL,骨齡,骨齡（BA）代表發(fā)育年齡，根據(jù)X線的特定圖像確定，比實(shí)際年齡（CA）更能反映人體骨骼的成熟度BA通過觀察各骨化中心出現(xiàn)的時間、面積大小，判斷骨骼實(shí)際發(fā)育程度通過骨齡可預(yù)測成年終身高：CHN法與B-P法, TW2 和TW3 法,對左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3 法按BA發(fā)育速度可分為：BA正常：BA-CA 在-1～+1歲之間BA提前：BA-CA ≥ 1歲

11、BA落后：BA-CA ≤ -1歲,GH 缺乏試驗(yàn),原理：空腹時進(jìn)行運(yùn)動試驗(yàn)誘發(fā)低血糖狀態(tài)，低血糖刺激GH 釋放操作流程：空腹4小時以上采血2ml后開始運(yùn)動,先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達(dá)120～140次/分以上時即可，再次采血2ml運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)的評價： 80～90%正常兒童運(yùn)動后GH峰值＞6ng/mlGH 峰值＜5ng/ml提示GH缺乏,運(yùn)動試驗(yàn),深睡眠試驗(yàn),原理：監(jiān)測自然情況下的GH 脈沖數(shù)和/或GH 濃度

12、操作流程：在腦電圖監(jiān)視下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分鐘各采血 2ml；或在睡眠后每20～30分鐘采血一次測GH，共歷時12小時，計算平均GH濃度試驗(yàn)結(jié)果判斷60～70%正常兒童入睡后GH峰值超過10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脈沖頻數(shù)少或幅度低，提示GH分泌不足12小時平均GH濃度測定對于GH神經(jīng)分泌功能紊亂（GHND）所致生長遲緩有診斷意義,GH 缺乏確診試驗(yàn),刺激試驗(yàn)藥

13、物: 胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴 (L-多巴)及生長激素釋放激素 (GHRH, 用于鑒別診斷）作用原理：抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸促進(jìn)GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴兩種不同作用方式的藥物試驗(yàn)，如胰島素和可樂定，或胰島素和左旋多巴結(jié)果判斷：只要有一項(xiàng)試驗(yàn) GH 峰值≥10 μg/L，即排除GHD完全性GHD ：GH 峰值 < 5 μg/L部分性GHD ：5~9.9 μg/L,注：GH 的測定方法為放射

14、免疫法，簡稱放免法,準(zhǔn)備工作：受試者從晚12點(diǎn)起禁食、禁水。幼童在試驗(yàn)前一日睡前應(yīng)加餐一次記錄受試者的身高、體重，以便準(zhǔn)確計算藥物劑量為避免靜脈穿刺對試驗(yàn)的影響，需提前留置靜脈針頭,GH 缺乏確診試驗(yàn),GH 缺乏確診試驗(yàn),胰島素激發(fā)試驗(yàn)中低血糖的處理,低血糖反應(yīng)程度當(dāng)血糖下降幅度大于基礎(chǔ)值50%，或血糖絕對值小于2.2mmol/L受試者有低血糖癥狀，如心慌、手抖、大汗淋漓等處理：口服葡萄糖水，繼續(xù)試驗(yàn)；不能口服者，可立即靜

15、脈用10%葡萄糖注射液2ml/kg，靜脈輸入的速度為每小時2.4～4.8ml/kg嚴(yán)密監(jiān)視血糖濃度，宜將血糖濃度維持在5～8mmol/L水平，葡萄糖的輸入要持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束低血糖時進(jìn)行葡萄糖注射液輸注不會影響試驗(yàn)結(jié)果,IGF-I和IGFBP-3測定,IGF-1及IGFBP-3的測定，可間接反映垂體分泌GH的功能。,Xu, S et al. J Clin Pediatr, 2009,27 (12):1105-1110,IGF-I 和IG

16、FBP3 測定方法：化學(xué)發(fā)光法,IGF-I和IGFBP-3 參考范圍,Xu, S et al. J Clin Pediatr, 2009,27 (12):1105-1110,注：IGF-I 和IGFBP3 均以化學(xué)發(fā)光法測定,IGF-I 參考范圍 (ng/ml),IGFBP3 參考范圍 (ug/ml),不同的疾病狀態(tài) GH、IGF-1和IGFBP3 水平各不相同,IGF- I 生成試驗(yàn),GH 抵抗時，基礎(chǔ)血漿GH 水平升高或正常，IG

17、F-I、IGFBP3 和GHBP 降低；GH 釋放刺激試驗(yàn)中，GH 濃度增高、IGF-I 水平降低指征： 疑存在GH抵抗，測定GH受體功能，如Laron 綜合征方法:空腹6小時后，于第一天上午采血一次，測定IGF-1及 IGFBP-3的基礎(chǔ)值當(dāng)日、第2、3、4日下午4-7時，皮下注射 0.1 μg/kg于第5日晨8-10時，再次采血測上述指標(biāo)結(jié)果分析：正常人IGF-I 增幅>20%，Laron 綜合征矮身材的IGF

18、-I 濃度仍為低水平,染色體核型分析,染色體核型分析：矮身材女性均應(yīng)做染色體核型分析Turner 綜合征的確診依賴于染色體核型分析染色體核型分析：一般取外周血淋巴細(xì)胞檢測若患者外周血淋巴細(xì)胞核型分析正常，但患兒出現(xiàn)難以解釋的生長落后、性發(fā)育遲緩，臨床高度懷疑Turner 綜合征，則有必要進(jìn)行皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)以排除嵌合體的情況,影像學(xué)檢查和激素檢測,下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查一般矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)

19、育異?；蚰[瘤的可能性其他內(nèi)分泌激素的檢測： 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測 (如： ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素),小 結(jié),矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF 軸分析為主，再以原發(fā)性和繼發(fā)性分析矮身材病因臨床實(shí)踐中，靶身高、年生長速率，SDS 的計算，及上下部量的定義實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時提示的疾病

20、矮身材特殊檢查項(xiàng)目，如骨齡、染色體分析、GH 釋放激素試驗(yàn)，及其異常時提示的疾病,矮身材疾病的診斷和鑒別診斷,矮身材疾病的診斷,生長激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner 綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷,身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均<10μg/L身高增長速率<4cm/y智能正常

21、身材勻稱、幼稚、皮脂豐滿出生時可能伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期低血糖史部分患兒可伴有尿崩癥或甲低頭顱MRI顯示垂體前葉縮小,生長激素缺乏癥的診斷要點(diǎn),身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正?；蚱?，一般生長速率10 μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜蟪錾鷷r身長、體重正常，身材勻稱無慢性器質(zhì)性疾病 (肝、腎、心、肺和骨骼畸形)無心理疾病或嚴(yán)重情感障礙，攝食正常也包括家族性矮身材和

22、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲,特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn),家族性身材矮小,父母身材矮小骨齡正常生長速率>4cm/yr智力和性發(fā)育正常生長激素濃度正常體態(tài)大多勻稱，少數(shù)有輕度不勻稱X線可見管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小,體質(zhì)性青春發(fā)育延遲,臨床特征：男孩發(fā)生率高于女孩生長速率>4cm/yr矮身材，但身高與骨齡常相吻合；上下部量比例正常GH 水平常低下，甚至可達(dá)到GHD 水平，當(dāng)攝

23、入小劑量性激素后可恢復(fù)到正常骨齡、促性腺激素和性激素水平與年齡不相稱，低于相應(yīng)年齡的正常值青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)：女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現(xiàn)(男性睪丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩18周歲仍無月經(jīng)初潮,Turner 綜合征,臨床特征：身材矮小 (-2.5 SDS 以下)表現(xiàn)為與性腺發(fā)育不全有關(guān)的軀體異常：子宮幼稚型或發(fā)育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高青春期無第二

24、性征出現(xiàn)，原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)新生兒頸璞或先天性淋巴水腫多種軀體畸形染色體核型提示異常，如45 X, 45X/46XX,45X/47XXXTurner 綜合征的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據(jù),小于胎齡兒 (SGA)矮身材,小于胎齡兒又稱為宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩 (IUGR)，或小樣兒出生體重低于同胎齡、同性別嬰兒體重的第10百分位以下或低于平均體重2SD 以上；或出生身長在標(biāo)準(zhǔn)化生長表中對應(yīng)胎齡的第3-10百

25、分位臨床體征：出生時消瘦、皮下脂肪薄、皮膚干燥和營養(yǎng)不良 ；低血糖；宮內(nèi)缺氧癥狀；宮內(nèi)感染癥狀等身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH 激發(fā)試驗(yàn)提示GH 峰濃度＞10µg/L染色體檢查排除Turner 綜合征等,SGA 的特點(diǎn),足月產(chǎn)體重1670 克智力落后動手能力差,注：早產(chǎn)兒和SGA 的區(qū)別早產(chǎn)兒指嬰兒出生時胎齡的概念，指胎齡不足37周SGA 是嬰兒出生時體重、身高的概念,Prader

26、-Willi 綜合征,Prader-Willi 綜合征( PWS) 是基因缺陷疾病母孕期：胎動減少新生兒期：嚴(yán)重肌張力低下, 喂養(yǎng)困難, 陰囊發(fā)育不良，隱睪生長遲緩、身材矮小、手足過小幼兒期：肌張力、食欲隨年齡增長逐漸改善, 開始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20% 可伴糖尿病青春期：中樞性性發(fā)育低下, 性腺發(fā)育不全、小陰莖、隱睪；可能有行為問題, 如脾氣暴躁、偷吃特殊面容：額高而窄，小魚際肌萎縮，杏仁眼，三角形嘴

27、智力低下：智商在20-80 之間垂體MRI 可提示垂體發(fā)育不良,Prader-Willi 綜合征,甲狀腺功能低下軟骨發(fā)育不全腎小管酸中毒者營養(yǎng)不良,鑒別診斷,先天性甲狀腺功能低下,又稱為呆小癥，克汀病主要臨床特征：生長遲緩、智能發(fā)育遲滯、全身器官代謝低下實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH 是確診本病的可靠指標(biāo)，TSH 升高 (原發(fā)性甲減)、TSH 正常或降低 (繼發(fā)性)T4 降低先天性甲低中 90% TSH 顯著升高，75% T4

28、降低 T3，rT3 對甲低的診斷實(shí)際意義有限,先天性甲減的癥狀,年齡：13.3身高：111.5 (-8.9 SDS)體重：29kg (+4.5 SDS)骨齡：4.5 歲上下部量比例約為2,年齡：9歲體格發(fā)育相當(dāng)于1歲,舌大外伸，唇厚不會講話、走路皮膚粗糙干厚,先天性軟骨發(fā)育不良,軟骨發(fā)育不良時最常見的遺傳性身材不成比例的骨骺發(fā)育不良，屬常染色體顯性遺傳，男女兩性均可發(fā)病診斷要點(diǎn)：頭大，前額突出，軀干大小正常而四肢短小，

29、三叉手，腹部前突，臀部后翹等,先天性軟骨發(fā)育不良,8歲10個月,腎小管酸中毒矮身材,病因：慢性酸中毒導(dǎo)致GH釋放減少腎小管酸中毒是一組由不同原因引起的腎小管排泌氫離子和回吸收碳酸氫離子發(fā)生障礙使尿酸化受損，以高氯性酸中毒為主要臨床表現(xiàn)的疾病臨床特征：酸中毒癥狀，如惡心、嘔吐、厭食；明顯生長落后；低血鉀致肌肉無力；低血鈣致手足搐愵等 診斷：除臨床癥狀外，主要根據(jù)有慢性代謝性酸中毒情況，且酸中毒程度與尿pH值不成比例,矮身材的診斷流程

30、,從臨床癥狀方面,從激素水平方面,小 結(jié),生長激素缺乏癥診斷要點(diǎn)身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均10 μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜?小 結(jié),Turner 綜合征確診依賴于染色體核型分析異常45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)符合小于胎齡兒定義身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2

31、SD以上GH 激發(fā)試驗(yàn)提示GH 峰濃度＞10µg/L染色體檢查排除Turner 綜合征等主要需鑒別的其他矮身材疾病先天性甲狀腺功能低下軟骨發(fā)育不良腎小管酸中毒,生長激素治療的療效評價,GH 的療效評價,GH 治療適應(yīng)癥和治療劑量GH 使用注意事項(xiàng)GH 療效評價指標(biāo)GH 療效影響因素,矮身材的治療,矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長激素治療——FDA批準(zhǔn)的GH治療常見適應(yīng)癥1985年

32、 GHD1993年 慢性腎功能衰竭1996年 Turner 綜合征2000年 Prader-Willi綜合癥2001年 小于胎齡兒2003年 特發(fā)性矮身材2006年 Shox 基因缺乏2008 年 Noonan 綜合征生長激素治療——SFDA 批準(zhǔn)賽增® 治療適應(yīng)癥1998 年

33、 GHD,生長激素的治療,國內(nèi)可供選擇的有GH粉劑和水劑兩種，水劑的促生長效應(yīng)較好劑量根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個體化調(diào)整GHD 常用劑量： 0.23~0.35 mg/(kg .wk)，即0.1~0.15 IU/(kg.d)青春發(fā)育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應(yīng)為0.35~0.46 mg/(kg .wk) , 即0.15~0.20 IU/(k

34、g.d)療程療程視需要而定，通常1~2年以上亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟(jì)狀況而定,注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長激素比活性 1 mg=3.0 U,GH 使用注意事項(xiàng) 之肝炎病毒,GH 和肝炎病毒均可能增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險GH 可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生IGF-I 促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂、細(xì)胞生長和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潛在的致肝細(xì)胞癌變作用肝炎病毒和肝功能異常時慢性丙型肝炎一般不建議GH治療慢性乙肝處于活動期

35、， AST和ALT異常的，不能用GH治療慢性乙肝處于穩(wěn)定期或乙肝病毒攜帶者，AST和ALT正常的，可以在嚴(yán)密監(jiān)測肝功能的情況，謹(jǐn)慎用GH治療,GH 使用注意事項(xiàng)之糖尿病,血糖和家族糖尿病史糖耐量異常和糖尿病不是GH 的禁忌癥NCGS 等研究認(rèn)為GH 治療不會導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生；由于2型糖尿病的發(fā)生率在兒童中逐年上升，且不同的種族，其發(fā)病率并不一致，目前對GH 是否影響 2型糖尿病發(fā)病的評價尚不一致由于在治療過程中，部分患者會出

36、現(xiàn)高胰島素血癥，故在GH 使用過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測糖代謝相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖和胰島素水平Turner 綜合征、SGA、PWS 兒童糖尿病發(fā)生風(fēng)險較高，GH治療前應(yīng)測定血糖和血HbA1c，并評價糖尿病危險因素,GH 使用注意事項(xiàng)之惡性腫瘤,不提倡在放射治療顱部惡性腫瘤后2年內(nèi)進(jìn)行GH 治療1研究認(rèn)為對于有腫瘤發(fā)生危險的患者，GH 可能增加其發(fā)病風(fēng)險2目前尚無文獻(xiàn)認(rèn)為對無腫瘤史或無腫瘤發(fā)生風(fēng)險的患者禁用GH,Clayton PE, et

37、 al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177,GH 療效評價的指標(biāo),療效評價最佳指標(biāo)：終身高SDS其他療效指標(biāo)身高SDS 及其變化年生長速率療效評價建議在治療6-12個月以上進(jìn)行個體對GH 的治療反應(yīng)存在很大差異,GH 療效影響因素,生長激素缺乏癥激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值開

38、始治療年齡、骨齡開始治療時身高，開始發(fā)育時身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I 水平GH劑量、治療持續(xù)時間第1年身高增長率,特發(fā)性矮身材始治年齡GH 劑量與父母中位身高 SDS的差距第1年的身高SDS 的改善程度治療第1年良好反應(yīng)的短期生長學(xué)特征身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年Δ生長速率 > 3cm,GH 療效影響因素,ISS療效：有一定改善，但個體差異很大，不一定能滿足患者或家長對身高的期望

39、，在治療前進(jìn)行知情同意很重要,小于胎齡兒矮身材GH 劑量開始治療年齡體重父母平均身高第1年身高增長率,GH 療效影響因素,當(dāng)GH 療效不佳時，需考慮：,GH劑量不足 治療依從性差，如住?；純菏欠駡?jiān)持用GH GH粉劑產(chǎn)生抗體 甲狀腺功能低下 合用糖皮質(zhì)激素 骨骺閉合 測量不準(zhǔn)確 有全身慢性疾病 GH治療無效……,小 結(jié),生長激素治療劑量：GHD 常用劑量：0.23~0.35 mg/(kg .wk)，即0

40、.1~0.15 IU/(kg.d)其他適應(yīng)癥劑量：0.35~0.46 mg/(kg .wk) , 即0.15~0.20 IU/(kg.d)治療前應(yīng)評估的治療風(fēng)險：肝炎病毒時治療安全性糖尿病發(fā)生風(fēng)險腫瘤發(fā)生風(fēng)險糖尿病發(fā)生風(fēng)險的評估：Turner 綜合征、小于胎齡兒、Prader-Willi 綜合征糖尿病家族史同時肥胖者特發(fā)性矮身材治療第1年良好療效評價標(biāo)準(zhǔn)身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年Δ生長速率 >

41、; 3cm,小 結(jié),生長激素治療療效評價指標(biāo)終身高SDS身高SDS 及其變化年生長速率生長激素療效影響因素激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值開始治療年齡、骨齡開始治療時身高，開始發(fā)育時身高靶身高IGF-I 水平GH劑量、治療持續(xù)時間第1年身高增長率,生長激素治療的安全性分析,生長激素治療的安全性分析,隨訪監(jiān)測內(nèi)容常見不良事件不良事件發(fā)生機(jī)理、發(fā)生時間和處理NCGS 最新安全性數(shù)據(jù)報告,療效的評價和隨訪間隔治療過程中

42、需監(jiān)測項(xiàng)目,注：長期隨訪每3個月一次骨齡測定一般每年1次療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理,rhGH 治療的不良事件,局部反應(yīng)亞臨床型甲低水腫關(guān)節(jié)痛特發(fā)性顱內(nèi)壓升高上呼吸道感染中耳炎,股骨頭滑脫脊柱側(cè)彎抗體產(chǎn)生糖代謝異常惡性腫瘤男性乳房發(fā)育胰腺炎……,不良事件發(fā)生時間,金賽藥業(yè)藥物不良事件監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù),局部注射反應(yīng),產(chǎn)生機(jī)制：主要是對雜質(zhì)蛋白的過敏反應(yīng)主要與GH 制劑的純度和個體反應(yīng)性有關(guān)出現(xiàn)時間常在

43、首次用藥后第2~3 天達(dá)高峰，1周后消失處理原則一般為輕度，無需特殊處理如有嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察,亞臨床性甲低或低T4 癥,發(fā)病率：34%-60%病因：目前多數(shù)研究認(rèn)為rhGH 治療是使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的1,2，而不是由rhGH 治療導(dǎo)致亞臨床型甲低使用外源性GH后，由于GH的負(fù)反饋?zhàn)饔檬股L抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對下丘腦釋放的TRH反應(yīng)遲鈍，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治療使得T4的利

44、用和轉(zhuǎn)換增加，TSH的儲備功能不足，使T4合成下降，導(dǎo)致血清T4水平下降4處理：治療前全面評價甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象補(bǔ)充甲狀腺素 (L-T4),Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(

45、3):860-864Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,水鈉潴留,表現(xiàn)形式：頭痛特發(fā)性顱內(nèi)壓升高關(guān)節(jié)痛,GH 導(dǎo)致水鈉潴留的發(fā)病機(jī)理,生長激素可增加腎血流量，腎小球?yàn)V過率 (GFR)和全身含水量 生長激素具有抗利尿效應(yīng)：通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)介導(dǎo)使醛固酮分泌增加所致1，使全身含水量增加血漿腎素活性和醛固酮增加引起輕度的短暫的水鈉潴留，但其引起的血壓的輕

46、微改變通常在7天后消失2外周水腫和高血壓在GH治療的兒童中很少見,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1 Res 2000;10:3062 Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高,病因：在沒有占位性病變的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體液轉(zhuǎn)移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉(zhuǎn)移和腦脊液的生成增加或排出減少有關(guān)1GH通過腎素-血管緊張素系

47、統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞外液增加GH 通過血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過作用于鼠脈絡(luò)膜上豐富的IGF-I受體介導(dǎo)腦脊液的產(chǎn)生2,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:3062 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高,發(fā)生時間1 ：約60% 在6個月之內(nèi)，22% 在用藥2年后發(fā)

48、生率：在慢性腎功能不全，Turner 綜合征，器質(zhì)性GHD 患者發(fā)生率較高，在ISS 患者發(fā)生率最低處理2：停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用GH，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高 一般不會再次發(fā)生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等,1 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-1772 Feyza Darendeliler,et a

49、l. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損,短期效應(yīng) 在GHD、TS 和ISS 患者短期3-6個月的治療過程中，未發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖負(fù)荷后血糖濃度發(fā)生變化 長期效應(yīng)可能主要降低肝臟胰島素敏感性，產(chǎn)生高胰島素血癥在對GHD、Turner 綜合征、ISS和Prader-Willi 綜合征長期治療3-5年后，發(fā)現(xiàn)血胰島素水平升高，但糖代謝處于正常穩(wěn)態(tài)——最終是否導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損，甚至糖尿

50、病的產(chǎn)生，目前尚無定論,Clayton PE, Cowell CT. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,注意事項(xiàng)：GH治療前應(yīng)做血糖檢查，排除糖尿病GH 治療期間定期復(fù)查血糖，通常每3月1次；用藥1年后如無異常，可每年復(fù)查1次有SGA患兒、Turner 綜合征、Prader-Willi 綜合征、有糖尿病家族史和肥胖患者，需謹(jǐn)慎用藥及密切隨訪！Turner 綜合征、PWS、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病

51、本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受GH治療后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險遠(yuǎn)高于正常人群Turner 綜合征患兒使用氧雄龍治療也會增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個因素,糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損,處理原則：輕度血糖或胰島素升高，在嚴(yán)密監(jiān)測的同時，可暫不予特殊處理發(fā)生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應(yīng)減量或停用若糖尿病患者需進(jìn)行GH 治療，應(yīng)簽署知情同意，治療過程中需及時調(diào)整降血糖藥物劑量,糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損,源于1：

52、1988年日本學(xué)者首次報道了5例接受GH治療后發(fā)生白血病的患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了9倍 2例治療前就具有高危因素：1例曾經(jīng)接受過放療，1例具有染色體異常NCGS數(shù)據(jù)庫2對腫瘤的長期監(jiān)測說明GH長期治療不會增加無腫瘤發(fā)生風(fēng)險患者的白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱外惡性腫瘤（新發(fā)或復(fù)發(fā)）的發(fā)病率,惡性腫瘤,Watanabe S, et al. Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60B

53、ell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,NCGS 最新長期安全性分析報告中指出， 無腫瘤發(fā)生風(fēng)險的患者中，GH 治療后，新發(fā)惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率為1.12 (95% CI: 0.75–1.61)，與正常人群無顯著差異在有惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的患者中惡性腫瘤既往史者第二腫瘤的發(fā)生風(fēng)險性更高，尤其是對原發(fā)腫瘤進(jìn)行放射治療的患者；雙側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童患者風(fēng)險性更高

54、,GH 不會升高惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,如何排除腫瘤的風(fēng)險,在無腫瘤既往史患者中，治療前排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險在治療前排除腫瘤高風(fēng)險因素：家族史 (消化道腫瘤，如結(jié)腸癌)；有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo) (如CEA，CA242等)；常規(guī)頭顱部MRI治療過程中，嚴(yán)密監(jiān)測血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其維持在-2SD

55、~+2SDIGF-I 水平升高高于+2SD， GH 需要減量若IGF-I 水平異常升高，而 IGFBP3 水平未見顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生,高IGF-1 +低IGFBP3 水平會增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險,Cohen P, et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:297-305,單純IGF-1 升高不會增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險但高IGF-1 +低IGFBP3 水平可導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險增高,生長過快引起的不良事件

56、,↑股骨頭骺滑脫←脊柱側(cè)彎,股骨頭骺滑脫,機(jī)制：目前具體原因不清，股骨頭骺是骨質(zhì)薄弱環(huán)節(jié)營養(yǎng)供給不能滿足骨骼生長需要軟骨發(fā)育不良：骺板軟骨不能正?；嵌D(zhuǎn)化為纖維組織導(dǎo)致內(nèi)分泌學(xué)說：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時股骨頭骨骺端變薄外傷學(xué)說：骺板本身軟弱，外傷是產(chǎn)生滑脫的誘因危險因素：生長速度過快、肥胖、外傷、放射治療、甲低等處理：長期的預(yù)后在于早期診斷和及時的治療骨外科治療：股骨頭內(nèi)固定發(fā)生股骨頭骺滑脫后給予GH治療

57、還是被推薦的，但是實(shí)際患者的依從性會很差,脊柱側(cè)凸,發(fā)病機(jī)理通常情況下，GH促進(jìn)骨骼的生長，并成比例地改善身高和坐高沒有數(shù)據(jù)表明，GH治療會增加發(fā)生脊柱側(cè)突的危險，但是會加快脊柱側(cè)突進(jìn)展處理：骨外科常規(guī)治療輕癥：占73%，非手術(shù)治療——支具治療，定期隨訪重癥：手術(shù)治療停用GH治療,GH 抗體,抗體產(chǎn)生機(jī)理1：GH 制劑在制備過程中可能會帶有宿主雜質(zhì)，或粉劑在凍干過程中會不可避免的產(chǎn)生相關(guān)蛋白和高分子蛋白，這些雜質(zhì)成分中的

58、二硫鍵、離子鍵和/或疏水鍵結(jié)構(gòu)可起到刺激或協(xié)助刺激GH 抗體的產(chǎn)生GH 產(chǎn)品的三級結(jié)構(gòu)與天然GH 之間的細(xì)微差異也使其在臨床應(yīng)用中具有一定的免疫原性，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的GH-Ab抗體對療效影響機(jī)理2：直接干擾GH在靶細(xì)胞的信號通路低滴度的抗體 (<2mg/L) 不影響GH 療效，高滴度的抗體會降低療效臨床工作中，在排除了其他影響療效的因素之后，如果認(rèn)為是由于抗體的產(chǎn)生影響了療效，可考慮將GH 粉劑換成GH 水

59、劑,李雙慶等. 華西大學(xué)報,2002;33(1)：77~79.卞智萍等.江蘇醫(yī)藥雜志,2001,27(2):96~98,GH 治療與癲癇,癲癇是GH治療中發(fā)生率第7的不良事件GH 治療者中癲癇的發(fā)病率與正常人群之間無顯著差異，甚至低于正常人群癲癇發(fā)作考慮與GH 治療無關(guān)在顱咽管瘤、顱部腫瘤、器質(zhì)性GHD 患者中，發(fā)生率較高,Kemp SF, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90:5

60、247-5253,NCGS 最新安全性數(shù)據(jù)報告,GH 的總體使用還是安全的器質(zhì)性GHD 各項(xiàng)不良事件發(fā)生率均較高，尤其是顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和第二腫瘤的發(fā)生不良事件發(fā)生率在Turner 綜合征 和慢性腎功能不全患者較高，ISS 患者中發(fā)生率最低,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,小 結(jié),GH 治療前和隨訪監(jiān)測期間的主要實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目：甲狀腺功能、血糖和血胰島素

61、水平、肝腎功能、血常規(guī)GH 治療期間主要不良事件為注射局部反應(yīng)，亞臨床型甲減或低T4 綜合征，頭痛、關(guān)節(jié)痛、特發(fā)性顱內(nèi)高壓等糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損高發(fā)人群SGATurner 綜合征Prader-Willi 綜合征有糖尿病家族史同時肥胖的患者無腫瘤發(fā)生風(fēng)險的患者，GH 不會增加惡性腫瘤發(fā)生率治療前和治療期間排除GH 治療惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險,臨床常見問題討論,,1. 甲低患者使用生長激素增高是否有效？,目前新生兒篩查普遍，先天性甲

62、狀腺功能減低癥在幼兒時期即可獲得診斷，這種情況下，如明確生長激素不缺乏時，只需給予左旋甲狀腺素鈉 (L-T4) 替代治療即可甲狀腺功能低下同時伴有GHD，或 ISS 等，可在進(jìn)行L-T4 補(bǔ)充治療的同時，進(jìn)行GH 治療注意：需糾正甲減之后再進(jìn)行生長激素治療；當(dāng)甲狀腺功能穩(wěn)定3個月以上，開始給予生長激素治療。在生長激素治療開始后，需嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，并及時調(diào)整L-T4 劑量,2. GH 治療會導(dǎo)致手足變大嗎？,生長激素可能造成患兒手

63、掌增長：手掌變大需區(qū)分是手掌骨骼變長或手掌外形增大手足骨骼變大，是生長激素的正常作用。研究顯示，在線性生長加速中，各部分骨骼生長是不同步的，如下肢，先是足長生長的加速 ，繼之為小腿、大腿，最后才是脊柱手足外形變大，還應(yīng)考慮是否由于皮下水腫導(dǎo)致，有無伴隨其他水鈉潴留癥狀。若是水鈉潴留導(dǎo)致， GH需減量,3. GH 治療是否會導(dǎo)致肢端肥大癥？,在矮身材兒童進(jìn)行GH 治療不會導(dǎo)致肢端肥大癥發(fā)生肢端肥大癥是由于骨骺閉合后，垂體過度分泌生長

64、激素導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌疾病；而矮身材兒童是在骨骺閉合前進(jìn)行rhGH 促進(jìn)其線性生長在臨床進(jìn)行GH 治療時，臨床需監(jiān)測血清IGF-I 和IGFBP3 的水平。使IGF-I 的水平維持在正常水平 (在+2SD 之內(nèi))，不會導(dǎo)致患兒的過度生長,4. GH 治療是否會導(dǎo)致皮下脂肪萎縮？,極少見在同一部位多次注射后可能發(fā)生，且多見于女性在胰島素，干擾素beta，抗生素，GH 和GH 受體拮抗劑皮下或皮內(nèi)注射后偶爾會發(fā)生脂肪萎縮機(jī)制未完全闡明

65、。目前認(rèn)為GH 對脂肪組織有直接的降解，由于GH 在該部位有足夠長時間的停留，從而使其脂解作用得以充分發(fā)揮預(yù)防方法：常變動注射部位解決辦法：停用GH，待恢復(fù)后再次使用GH 采用不斷變換注射部位的方法,5. GH治療會加快骨齡嗎？ (1),1.一種觀點(diǎn)認(rèn)為GH 治療不會加速骨齡進(jìn)展在Omnitrope 7年的臨床試驗(yàn)中，ΔBA/ ΔCA 的變化與1 之間沒有顯著差異 12. 另一個觀點(diǎn)認(rèn)為GH 治療會加快骨齡進(jìn)展，但與身高年齡增長

66、一致瑞金醫(yī)院江靜等2對平均年齡14.8歲的青春期前的男性GHD 進(jìn)行第一年單獨(dú)GH 治療，第二年GH 聯(lián)用性激素治療的研究提示治療后無論是第1年還是第2年，患兒的△HA和△BA均大于△ CA，但HA與BA呈1：1的平衡增長。合用性激素后，BA增加仍和HA增加同步，未見BA有進(jìn)一步加速成熟,Romer T, et al. Horm Res 2009,72:359-369江靜，王偉，王德芬，等.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,。2002，22(1

67、):47-9,5. GH治療會加快骨齡嗎？ (2),3. GH 治療過程中骨齡的變化反映身高增長所消耗的生長潛力GHD患者骨的生長和成熟減緩，甚至停滯，遠(yuǎn)落后于實(shí)際年齡rhGH替代治療使GHD患者身高呈追趕性生長，其速度超過正常的年生長速率。在身高快速增長的同時，也伴隨著生長潛力的消耗，骨齡相應(yīng)快速增長，使生長與成熟的平衡恢復(fù)正常狀況的生長模式，這對GHD患者終身高的改善是有利的在江靜等的研究中，骨齡增長明顯快于實(shí)際年齡增長，但和

68、身高年齡增長一致，所以單用生長激素和聯(lián)用性激素促身高的同時也促進(jìn)骨齡成熟,5. GH治療會加快骨齡嗎？ (3),4.臨床上在GH治療的患兒進(jìn)入青春期出現(xiàn)骨齡加速，并非GH治療所致PHV、BA的改變是由性激素、促生長軸的協(xié)同作用性激素促使軟骨細(xì)胞增殖、成熟加速在前，促生長素使骨細(xì)胞肥大而至骨生長加速在后,Danuta ZL, et al. Am J Hum Genet 1995,56:753-759,PHV繼骨齡加速之后約2年出現(xiàn)