惡性腫瘤的同期放化療

1、1惡性腫瘤同期放化療的基本原理及其在頭頸部癌治療相關(guān)問題的探討青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心安永恒安永恒一、引言惡性腫瘤同期放化療(concomitantchemoradiotherapy或chemadiotherapy，CRT)源于綜合治療的理念。綜合治療是腫瘤治療的基本原則，而放／化綜合治療是腫瘤臨床治療中最常見的綜合治療形式。這里所闡述的同期放化療與傳統(tǒng)意義上的放／化序貫綜合治療有所不同。它是近年來(lái)隨

2、著支持治療的改善、有效保護(hù)骨髓和控制放化療不良反應(yīng)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用而形成的一種治療模式。該法在某些腫瘤如頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的治療上已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，不僅加強(qiáng)了局部控制，也提高了遠(yuǎn)期生存率。在上世紀(jì)六、七十年代，腫瘤化療出現(xiàn)以后基于非常樸素的觀念—放療和化療的空間協(xié)同作用，即放射治療是針對(duì)局部和區(qū)域病變，包括原發(fā)腫瘤、原發(fā)腫瘤周圍的亞臨床病變和區(qū)域淋巴結(jié)；而化療作為全身治療能夠殺滅遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移病變。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和放療科

3、醫(yī)生很快就開展了腫瘤化療和放射治療的結(jié)合。這一觀念歷經(jīng)40多年仍然沒有過時(shí)，已有大量的循證醫(yī)學(xué)材料證明其有效性。腫瘤放化綜合治療的發(fā)展是臨床探索和經(jīng)驗(yàn)積累的過程，在早期由于化療藥物種類少，對(duì)其臨床性能缺乏經(jīng)驗(yàn)，放射治療技術(shù)受限和設(shè)備簡(jiǎn)陋，加之對(duì)放化療嚴(yán)重副作用缺乏有效的解決辦法，臨床放化綜合治療中經(jīng)歷許多的失敗和失望。腫瘤放療和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生經(jīng)過長(zhǎng)期不懈的努力，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法探索針對(duì)不同腫瘤類型的臨床治療模式。新的化療藥物和新的放射治

4、療技術(shù)的應(yīng)用，特別是骨髓造血因子、新的有效止吐藥等支持及對(duì)癥措施的保證，腫瘤放／化綜合治療在逐漸的發(fā)展和進(jìn)步。同期放化療是腫瘤綜合治療的一種形式，是腫瘤臨床工作者在綜合治療原則的指導(dǎo)下，經(jīng)過最近十余年的臨床探索而形成的治療模式。同期放化療已成為一些臨床常見腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。二、惡性腫瘤同期放化療的形成同期放化療的形成是臨床研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果，而不是實(shí)驗(yàn)室研究資料對(duì)臨床的指導(dǎo)和臨床應(yīng)用。放化療結(jié)合的生物學(xué)機(jī)制(biologicalme

5、chanism)是復(fù)雜的，并尚不完全清楚。這也是醫(yī)學(xué)科學(xué)的一大特征。然而，對(duì)放化療相互作用的離體細(xì)胞研究、分子生物學(xué)機(jī)制的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將有助于闡明綜合治療的生物學(xué)機(jī)制，對(duì)探討臨床最佳綜合治療方案有著重要價(jià)值。化療在其發(fā)展的早期，在腫瘤治療中僅處于從屬的位置，當(dāng)時(shí)稱之為輔助化療(adjuvantchemotherapy)，在放化療的應(yīng)用過程中往往在放射治療之后進(jìn)行。放化綜合治療的理論基礎(chǔ)是基于兩者的空間協(xié)同作用，其前提是放療能夠有效的

6、控制局部和區(qū)域病變，化療能夠有效地控制亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，從而達(dá)到提高生存率。由于兩者都未能有效地達(dá)到預(yù)期的效果，輔助化療的結(jié)果令人失望。究其原因，一是放射治療未能有效地控制局部病變，二是化療藥的種類少，在用藥的劑量、方案和給藥時(shí)間方面缺乏經(jīng)驗(yàn)。到上世紀(jì)八十年代，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，腫瘤化療臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，腫瘤化療與放療的順序在不斷調(diào)整，出現(xiàn)了誘導(dǎo)化療(inductionchemotherapy)，新輔助化療3RadiatOncolBio

7、lPhys1998；42：803806]。新的乏氧細(xì)胞細(xì)胞毒藥物tirapazamine目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。6細(xì)胞動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用(cytokiiccooperation)：基于細(xì)胞周期的不同時(shí)相對(duì)放射線的敏感性的不同，G2／M期細(xì)胞對(duì)放射敏感而化療藥物具有細(xì)胞周期阻斷作用，選擇性將細(xì)胞阻斷在G2／M期，將能夠提高對(duì)放療的敏感性。如紫杉類藥物能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞阻斷于G2／M期，體外研究顯示其放射增敏作用。放射治療同時(shí)合并紫杉類藥物(泰素

8、、泰索帝)化療已用于非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的臨床治療。7對(duì)DNA損傷和修復(fù)的影響(actiononDNArepair)：DNA是放射線和化療藥物對(duì)細(xì)胞殺傷的靶部位，化療藥物對(duì)DNA損傷的形式為：形成DNA鏈間的鉸鏈(bridge)、DNA復(fù)合物(adducts)、DNA鏈的斷裂和堿基損傷。放射線對(duì)DNA的損傷表現(xiàn)為DNA的單鏈斷裂和雙鏈段裂。射線對(duì)細(xì)胞的殺傷決定于DNA損傷的量和細(xì)胞對(duì)損傷的修復(fù)能力。放射損傷的修復(fù)形式表現(xiàn)為亞致死損傷修復(fù)和

9、潛在致死損傷修復(fù)。一些化療藥物能夠抑制細(xì)胞對(duì)放射損傷的修復(fù)。從而增強(qiáng)放射線對(duì)細(xì)胞的殺傷作用。如順鉑、5FU等藥物能夠增加DNA的損傷，拓?fù)涿敢种苿?duì)放射損傷的修復(fù)具有抑制作用。8增加細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡，又稱細(xì)胞的程序性死亡。四、放化療相互作用的形式應(yīng)用體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞，進(jìn)行放射線和／或藥物與細(xì)胞作用的劑量—效應(yīng)研究觀察細(xì)胞對(duì)放射線和藥物的敏感性，用于分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機(jī)制和劑量，效應(yīng)關(guān)系。放射線和化療藥物相互作用

10、表現(xiàn)為如下幾種形式：1抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者中的較大的作用。拮抗作用指當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者中的較小的作用。2加強(qiáng)作用(subadditiveeffect)：當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者效應(yīng)之和，但高于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用。3相加作用(additiveeffect)：當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用為兩者

11、單獨(dú)使用時(shí)其效應(yīng)之和。4超相加作用(superadditiveeffect)：也稱為協(xié)同作用(synergisticradiopotentiating)。當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用大于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用之和。五、晚期頭頸部惡性腫瘤同期放化療相關(guān)臨床熱點(diǎn)問題的探討晚期頭頸部癌患者預(yù)后較差，3年及5年生存率通常低于30％。為提高腫瘤局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，目前對(duì)聯(lián)合治療模式，如誘導(dǎo)化療、輔助化療以及放化同期治療進(jìn)行了研究。臨床隨機(jī)試