潰瘍性結(jié)腸炎診治進(jìn)展

1、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性結(jié)腸炎癥，重者發(fā)生潰瘍,病變主要累及結(jié)腸粘膜和粘膜下層；范圍多自遠(yuǎn)段結(jié)腸開始，可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末段回腸，呈連續(xù)性分布；臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和粘液膿血便,UC 發(fā)病狀況,西方國(guó)家常見(jiàn)我國(guó)相對(duì)少見(jiàn)，2004年亞太消化系疾病周大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，中國(guó)推測(cè)UC 的患病率為11.6/10萬(wàn)，患病有增加趨勢(shì)性別：男女之比為1.9：1以中青年居多,,,,,,,,,,,,

2、,,,?,?,?,?,,,,?,?,?,?,,,,1978年杭州會(huì)議,1986年成都會(huì)議,1993年太原會(huì)議,2000年 成都會(huì)議,CD,UC,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,例,337,212,518,112,103,625,3065,7173,,,,,UC 患者年齡分布,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,■,■,■,■,■,■,■,■,■,,,,,,,,,,,5,10,15,20,

3、25,30,百分?jǐn)?shù)％,10,20,30,40,50,60,70,80,歲,0.5,3.7,14.5,22.6,24.6,16.8,12.3,4.5,平均年齡：44.0,0,,,N = 3100,潰瘍性結(jié)腸炎,,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,UC 的影響因素,危險(xiǎn)因素IBD家族史感染性腸病早期斷奶,保護(hù)因素飲茶吸煙母乳喂養(yǎng),UC 發(fā)病機(jī)制,腸道菌群,宿主免疫應(yīng)答,腸道炎癥,遺傳易感性,,,,關(guān)于UC發(fā)病機(jī)制,UC具有一定的遺傳傾

4、向，存在UC 易感基因，特定的染色體與疾病的發(fā)生有關(guān)對(duì)環(huán)境中感染病因的研究倍受重視，細(xì)菌及其產(chǎn)物起抗原扳機(jī)的作用，作為一種啟動(dòng)因子導(dǎo)致腸道發(fā)生慢性炎癥目前已十分重視腸道菌群改變的發(fā)病學(xué)意義，補(bǔ)充腸道細(xì)菌可收到治療和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的效果強(qiáng)調(diào)粘膜通透性增加，屏障機(jī)能下降等在發(fā)病學(xué)上的意義,指出UC中發(fā)生炎癥的主要原因是加劇的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致的腸粘膜對(duì)腸道菌群的高反應(yīng)性對(duì)T細(xì)胞中細(xì)胞因子的作用、促炎與抗炎細(xì)胞因子的進(jìn)一步界定，推動(dòng)了對(duì)免疫

5、發(fā)病機(jī)制的理解和相應(yīng)治療的進(jìn)展,環(huán)境因素對(duì)UC發(fā)病的影響,近50年IBD發(fā)病率持續(xù)增高，但非診斷方法改善所致 特殊的地理分布,北 美北 歐,南 歐西 歐,日 本南 美,其 他地 區(qū),,,,飲食結(jié)構(gòu)：肉食、奶制品,吸煙：吸煙可減少UC發(fā)病、加重CD,其他尚不明確的因素,環(huán)境越來(lái)越清潔,Ekbom A，Basel：Karger，1999Folkerts G，et al，Immunol，2000,免疫調(diào)節(jié)功能紊亂,細(xì)胞因子

6、 UC 更象是TH2型反應(yīng)，House等研究表明：UC患者表達(dá)IL-4 、IL-10的幾率要比沒(méi)有炎癥的正常人高，活動(dòng)性UC患者比非活動(dòng)性UC患者高表達(dá)IL-4 黏附分子 有人發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期UC患者外周學(xué)黏附分子P－選擇素和ICAM-1均顯著增高，在腸組織中的表達(dá)也增高，且與病情輕重呈正相關(guān),抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ ANCA） 已證實(shí)大部分UC 患者血清中含有ANCA，有人視ANCA為UC活動(dòng)的血清學(xué)指

7、標(biāo)，且認(rèn)為在UC的發(fā)病機(jī)理上起重要作用過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPARs) 大量實(shí)驗(yàn)證明其參與UC的發(fā)生發(fā)展，激活劑可緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物UC的癥狀，顯著改善組織學(xué)病變,診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 臨床表現(xiàn)：有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀?？捎嘘P(guān)節(jié)、皮膚、眼、口及肝、膽等腸外表現(xiàn)。2. 結(jié)腸鏡檢查：病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性分布，表現(xiàn)為：①粘膜血管紋理模糊、紊亂，充血、水腫、易脆

8、、出血及膿性分泌物附著，亦常見(jiàn)粘膜粗糙，呈細(xì)顆粒狀；②病變明顯處可見(jiàn)彌漫性多發(fā)糜爛或潰瘍；③慢性病變者可見(jiàn)結(jié)腸袋囊變淺、變鈍或消失、假息肉及橋形粘膜等。 3. 鋇劑灌腸檢查：主要改變?yōu)椋孩僬衬ご謥y和(或)顆粒樣改變；② 腸管邊緣呈鋸齒狀或毛刺樣，腸壁有多發(fā)性小充盈缺損；③腸管短縮，袋囊消失呈鉛管樣。,4. 粘膜病理學(xué)檢查：有活動(dòng)期和緩解期的不同表現(xiàn)。活動(dòng)期： ①固有膜內(nèi)有彌漫性、慢性炎癥細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；

9、 ②隱窩有急性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是上皮細(xì)胞間有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及隱窩炎，甚至形成隱窩膿腫，可有膿腫潰入固有膜； ③隱窩上皮增生，杯狀細(xì)胞減少； ④可見(jiàn)粘膜表層糜爛、潰瘍形成和肉芽組織增生。,緩解期： ①中性粒細(xì)胞消失，慢性炎癥細(xì)胞減少； ②隱窩大小、形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂； ③腺上皮與粘膜肌層間隙增大； ④潘氏細(xì)胞化生。 5. 手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查：可發(fā)現(xiàn)肉眼及組織學(xué)上UC的上述特點(diǎn)。,在排除

10、細(xì)菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸蟲病、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎及人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腸炎、假膜性結(jié)腸炎、缺血性腸炎、克羅恩病、放射性結(jié)腸炎等疾病的基礎(chǔ)上，可按下列標(biāo)準(zhǔn)診斷UC。1．根據(jù)臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查3項(xiàng)中之任何一項(xiàng)和（或）粘膜活檢支持，可診斷本病。2．根據(jù)臨床表現(xiàn)和鋇劑灌腸檢查3項(xiàng)中之任何一項(xiàng)，可診斷本病。,3．臨床表現(xiàn)不典型而有典型結(jié)腸鏡或鋇劑灌腸改變者，也可臨床擬診本病，并觀察發(fā)作情況。4．臨床上有典型癥狀或既往史而目前結(jié)

11、腸鏡或鋇劑灌腸檢查并無(wú)典型改變者，應(yīng)列為“疑診”隨訪5．初發(fā)病例、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡改變均不典型者，暫不診斷UC，可隨訪3～6個(gè)月，觀察發(fā)作情況。,一個(gè)完整的診斷應(yīng)包括： 疾病的臨床類型、嚴(yán)重程度、病變范圍、病情分期及并發(fā)癥,1. 臨床類型：可分為慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、暴發(fā)型和初發(fā)型。初發(fā)型指無(wú)既往史而首次發(fā)作；暴發(fā)型指癥狀嚴(yán)重伴全身中毒性癥狀，可伴中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥。除暴發(fā)型外，各型可相互轉(zhuǎn)化,,UC患者臨

12、床類型,n=3100,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,2. 臨床嚴(yán)重程度：可分為輕度、中度和重度。輕度：患者腹瀉每日4次以下，便血輕或無(wú)，無(wú)發(fā)熱、脈搏加快或貧血，血沉正常；中度：介于輕度和重度之間；重度：腹瀉每日6次以上，明顯粘液血便；體溫>37.5℃；脈搏>90次/分；血紅蛋白(Hb)30mm/h。,UC 的癥狀程度分級(jí) 江紹基胃腸病學(xué),輕癥35.4%

13、,重癥21.7%,中度42.9%,IBD 嚴(yán)重程度,潰瘍性結(jié)腸炎,中國(guó)IBD協(xié)作組，2005,3. 病變范圍：可累及直腸、直乙狀結(jié)腸、左半結(jié)腸、全結(jié)腸或區(qū)域性結(jié)腸。4. 病情分期：可分為活動(dòng)期和緩解期。5. 腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：腸外可有關(guān)節(jié)、皮膚、眼部、肝膽等系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有大出血、穿孔、中毒性巨結(jié)腸及癌變等。,炎癥的活動(dòng)性分級(jí)臨床分級(jí)：0級(jí)：糞便次數(shù)及性狀正常(等于或少于2次/日，成形軟便)，無(wú)腹部及全身癥狀，血紅蛋白、E

14、SR及白蛋白正常；1級(jí)：活動(dòng)指數(shù)(AI）小于150；2級(jí)：活動(dòng)指數(shù)150~220；3級(jí)：活動(dòng)指數(shù)超過(guò)220活動(dòng)指數(shù)的計(jì)算公式為:AI=60X1+13X2+0.5X3-0.4X4-1.5X5+200，其中X1=0，指糞便無(wú)血或少量血便；X1=1，指明顯血便；X2=1，糞便等于或少于4次/日；X2=2，指糞便5~7次/日；X2=3，指糞便等于或超過(guò)8次/日；X3=血沉(mm/h)異常；X4=血紅蛋白(g/L)異常；X5=血清白蛋白(g/L

15、)異常,診斷舉例,UC初發(fā)型、中度、直乙狀結(jié)腸受累、活動(dòng)期。,療效標(biāo)準(zhǔn),1. 完全緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜大致正常。2. 有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜輕度炎癥或假息肉形成。3. 無(wú)效：經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無(wú)改善。,UC處理的原則性意見(jiàn),1．確定UC的診斷：從國(guó)情出發(fā)，應(yīng)認(rèn)真排除各種“有因可查”的結(jié)腸炎；對(duì)疑診病例可按本病治療，進(jìn)一步隨診，但建議先不用類固醇激素。2．掌握好分級(jí)、分期、分

16、段治療的原則：如診斷標(biāo)準(zhǔn)所示，分級(jí)指疾病的嚴(yán)重度，分為輕、中、重度，采用不同藥物和不同治療方法；分期指疾病的活動(dòng)期和緩解期，活動(dòng)期以控制炎癥及緩解癥狀為主要目標(biāo)，而緩解期應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)；分段治療指確定病變范圍以選擇不同給藥方法，遠(yuǎn)段結(jié)腸炎可采用局部治療，廣泛性及全結(jié)腸炎或有腸外癥狀者則以系統(tǒng)性治療為主。,3．參考病程和過(guò)去治療情況確定治療藥物、方法及療程，盡早控制病情，防止復(fù)發(fā)。4．注意疾病并發(fā)癥，以便估計(jì)預(yù)后、確定治療終點(diǎn)

17、及選擇內(nèi)、外科治療方法。注意藥物治療過(guò)程中的毒副作用，隨時(shí)調(diào)整治療。5．判斷全身情況，以便評(píng)估預(yù)后及生活質(zhì)量。6．綜合性、個(gè)體化處理原則：包括營(yíng)養(yǎng)、支持、心理及對(duì)癥處理；內(nèi)、外科醫(yī)師共同會(huì)診以確定內(nèi)科治療的限度與進(jìn)一步處理的方法。,,活動(dòng)期UC的治療目標(biāo)是盡快控制炎癥，緩解癥狀； 輕癥：SASP或相當(dāng)劑量的5-ASA制劑，病變分布遠(yuǎn)端結(jié)腸者可以酌用SASP栓劑或5-ASA灌腸 中度：水楊

18、酸類制劑，反應(yīng)不佳可加用或改用皮質(zhì)類固醇激素，常用潑尼松30-40mg/d 重度UC的處理：重度 UC一般病變范圍較廣，病情發(fā)展變化較快，作出診斷后應(yīng)及時(shí)處理，給藥劑量要足 激素+抗生素 慎用解痙劑及止瀉藥 緩解期應(yīng)繼續(xù)維持治療。,UC的藥物治療進(jìn)展,常規(guī)藥物1. 氨基水楊酸類柳氮磺吡啶（SASP) 口服后在腸內(nèi)分解成磺胺吡啶和5－氨基水楊酸

19、 多用于輕型及中型UC患者，病情較重者及用皮質(zhì)類固醇治療取得緩解的患者，也可用于維持治療，但暴發(fā)性重癥患者不適用,5－氨基水楊酸（5－ASA)及類似藥物 不良反應(yīng)少，包括有：美沙拉嗪 、奧沙拉嗪 、巴柳氮、 4－氨基水楊酸2. 糖皮質(zhì)激素 主要用于中，重度UC急性發(fā)作期或暴發(fā)型患者和SASP、5-ASA療效不佳的患者 傳統(tǒng)藥物包括潑尼松，地塞米松和氫化可的松等,新型糖皮質(zhì)藥物

20、 優(yōu)點(diǎn)在于不會(huì)引起下丘腦-垂體-腎上腺的抑制,無(wú)全身不良反應(yīng) 布地奈得 主要在腸道局部起作用，布地奈得9mg/d口服對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴UC患者能顯著降低依賴指數(shù)，對(duì)停用傳統(tǒng)類固醇，達(dá)到藥物轉(zhuǎn)換有幫助 倍氯美松雙丙酸 與5-ASA聯(lián)合灌腸優(yōu)于單用,3.免疫抑制劑 傳統(tǒng)制劑：較早用于治療UC的免疫抑制劑有嘌呤類藥物，包括硫唑嘌呤（AZA）、 6－硫基嘌

21、呤（6－MP)和氨甲蝶啶（MTX)，主要應(yīng)用與SASP和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的UC患者和糖皮質(zhì)激素毒性反應(yīng)或長(zhǎng)期持續(xù)依賴使用糖皮質(zhì)激素的UC患者，但藥物的起效緩慢，毒性較大 新型免疫抑制劑 環(huán)孢素 起效快，能迅速緩解癥狀，幫助患者度過(guò)危險(xiǎn)期以避免手術(shù),4. 抗生素藥物 UC患者腸道菌群發(fā)生明顯改變，尤其以致病性腸球菌的增加和益生菌、雙歧桿菌的減少為特征，這說(shuō)明菌群失調(diào)是病因之一，輕、中度U

22、C患者不可用抗菌藥物，急性暴發(fā)性及中毒性結(jié)腸擴(kuò)張者及已有化膿性并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)應(yīng)用廣譜抗菌藥物，用前做細(xì)菌培養(yǎng)，實(shí)踐證明，喹諾酮類、咪唑類藥結(jié)合氨基水楊酸類藥的復(fù)合療法療效最佳，同時(shí)可以輔助使用微生態(tài)制劑,5. 炎性遞質(zhì)生成抑制藥的研究和應(yīng)用為UC 未來(lái)的治療提供了新途徑，其可能對(duì)其他療法無(wú)效的病例有效，且可能具有更高的特異性及毒副反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn) 新型免疫調(diào)節(jié)劑 細(xì)胞因子中和治療：抗TNF-α的單克隆抗體（Inflix

23、imab)是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療IBD的生物制劑，目前正在進(jìn)行大規(guī)模安慰劑對(duì)照試驗(yàn)以便了解其在UC治療中的確切地位,細(xì)胞因子受體阻斷治療：重組IL-1受體拮抗劑和抗IL-6受體的單克隆抗體在治療UC動(dòng)物模型的試驗(yàn)中均取得了良好效果，但尚未用于臨床細(xì)胞因子補(bǔ)充治療：IFN-α-2A 臨床試驗(yàn)表明用其治療UC患者6~12個(gè)月，93%患者取得了明顯緩解，緩解時(shí)間可達(dá)2年,6. 生長(zhǎng)抑素 生長(zhǎng)抑素可明顯減輕黏